Au cours du développement, une proportion de cellules meurt. La mort cellulaire est programmée dans son déroulement dans la cellule ainsi que dans sa survenue dans l'organisme. Ex: main et thymus.
Une cellule en apoptose présente une surface crevassée, une condensation cytoplasmique et chromatinienne. Les diverticules se rompent à leurs bases, il y formation de corps apoptotiques qui contiennent du cytoplasme et de l'ADN fragmenté. La membrane des corps apoptotiques est intacte car ils ne sont pas colorés au bleu trypan.
L'ADN est protégé par des histones de la dégradation par les DNAses. Ce qui explique l'aspect en échelle de multiples de 180 pb sur gel.
Pour aboutir à la phagocytose (phénomène rapide), il y a modification sur la membrane cytoplasmique
- Des oses de surfaces
- De la Fibronectine et de son récepteur
- De la distribution de phosphatidyl sérine, présente sur les deux feuillets membranaires.
Les différents signaux
- Interaction de FAS avec FAS-L
- Action des corticoïdes sur un récepteur cytoplasmique
- Irradiation qui agit directement sur le noyau, avec fragmentation de l'ADN (différent de l'échelle de 180 bp)résultant en une production de p53, qui entraîne la mort.
Ces signaux agissent grâce à des intermédiaires cytoplasmiques sur le produit du gène reaper. Ce dernier met en jeu la famille des protéines ICE (Interleukine I convertase enzyme) qui sont des cystéines estérases homologues de ced 3. On aboutit à un point de rencontre unique irréversible qui altère les cellules.
La famille Bcl2 homologue de ced 9 permet la protection de la mort cellulaire par complexation de protéines l'induisant.
Il existe différents exemples
- Morphogenèse : apparition des espaces interdigitaux de la main par mort cellulaire.
- Systèmogenèse : thymus avec 98 % de cellules mortes et le système nerveux avec 50% de mort cellulaire.
- Nature de l'inducteur et du récepteur : en général inconnu, sauf pour le thymus antigène du soi reconnu par le TCR.
- Survenue programmée dans une cellule (C elegans) ou dans une population (Thymus) :
* Pour C elegans les cellules ainsi que le stade du développement au
cours duquel elles meurent sont connus. La mort d'une cellule est autonome. Le
contrôle de la survenue se situe au niveau de la cellule.
* Dans le thymus la mort est programmée de façon statistique,
prévisible au niveau de la population et des cellules, car non
visualisation des lymphocytes T portant un TCR du soi.
- Avantage sélectif, il est certainement considérable :
* Pour le thymus il est évident : mort des TCR
autoréactifs.
* C'est moins évident pour C elegans qui est viable en
laboratoire avec ced 3 muté, c'est à dire avec survie des
cellules qui normalement meurent.
- Situation par défaut : visualisation de la survenue de mort cellulaire hors du contexte naturel. C'est l'intégration des différents signaux qui permet à la cellule de survivre ou de mourir.
- Mort cellulaire développementale et évolution : ex du Dictyostelium. C'est un organisme de transition entre les unicellulaires et les pluricellulaires. En condition de famine, les cellules s'agrègent, formation d'une pseudolimace qui se transforme en un organisme de 1 à 2 mm de haut. Les prélèvements de la tige révèlent la présence de cellules mortes : grosses vacuoles, condensation cytoplasmique et chromatinienne. Donc existence de mort cellulaire développementale même chez cet eucaryote ayant émergé il y a plus d'un milliard d'années.
La mort par sénescence à une signification différente in vivo et in vitro. In vitro : culture de cellules qui ne se multiplient plus mais ne meurent pas. In vivo cela correspond au vieillissement.
La mort pathologique: Troubles cliniques liés à la mort cellulaire (système nerveux, mort neuronale Parkinson).
La mort expérimentale: par irradiation, corticoîdes, drogues. On décide de la survenue de la mort cellulaire.
La mort fonctionnelle: La cytoxicité T.
La cellule cytotoxique sécrète des granules contenant de la perforine et des granzymes B. La perforine permet la pénétration des granzymes B (prouvé par KO).
Les problèmes :
- La perforine n'agit jamais contre la cellule effectrice. Existence d'une polarité ?
- Comment se passe l'entrée des granzymes B dans la cellule cible.
Le mécanisme perforine est Ca2+ dépendant. Blocage avec de l'EDTA présence d'une cytotoxicité, il y a donc un autre mécanisme.
Le mécanisme FAS basé: la molécule FAS présente sur les cellules cibles appartient à la même famille que CD30. FAS présente beaucoup de ressemblance avec le TNF R1 : en intracellulaire, les acides aminés en communs sont nécessaires et suffisants pour la transduction d'un signal de mort cellulaire. En extracellulaire, présence de domaines riches en cystéine (caractéristique de la famille).
Les cellules tueuses présentent un FAS-L qui appartient à la même famille que CD30-L,TNF.
Les deux mécanismes ont le même parcours cytoplasmique. Pour le système FAS basé il y a deux échanges en trans CMH-TCR et FAS-FAS-L. La voie de signalisation de la cellule effectrice est présente, les interactions ne font que réactiver la voie. La voie perforine est capable d'accéder à la voie de mort cellulaire par l'intermédiaire des protéines ICE (clivage de proCPP32 en CPP32).
Un génotype lpr ou KO pour FAS abouti à une lymphoaccumulation et à des maladies autoimmunes. La réponse immunitaire doit décroître après activation, il y a régulation négative en partie FAS basé en périphérie de l'organisme. (ex: expression de FAS et FAS-L sur les populations lymphocitaires activées).
Il existe trois façons de mourir avec la molécule FAS :
- en trans,
- en cis avec passage par l'extérieur de la cellule car cette mort peut être bloquée par l'ajout de FAS-Fc.
- en trans -cis avec un FAS-L soluble (que chez l'homme).
FAS est très exprimé dans le foie. Si on injecte antiFAS à une souris, elle meurt en 3 heures avec le foie pulvérisé.
Il existe des sites privilégiés protégés du système immunitaire (chambre antérieure de l'oeil et le testicule) ces organes présentent une forte expression en FAS-L. Donc tous lymphocytes activés qui expriment FAS entrants dans ces organes sont tués.
Depuis quelques années les découvertes en la matière sont nombreuses et importantes. C'est un domaine où les recherches fondamentales et appliquées sont très proches. La mort cellulaire est un sujet qui intéresse beaucoup de firmes biotechnologiques pour la correction de phénomènes pathologiques (Parkinson, Alzheimer). La mort cellulaire a certainement un rôle dans les maladies cardiaques.