CLASSIFICATION
Il existe plusieurs classifications des antibiotiques (AB) :
- Une classification biochimique (que nous n'étudierons pas).
- Une classification suivant leur activité en fonction du spectre d'action.
Le spectre est la liste des espèces bactériennes sur lesquelles l'antibiotique est actif.
Un antibiotique à spectre large agit sur un grand nombre de bactéries (sur les bacilles et coques
grams + et gram -).
Un antibiotique à spectre étroit agit seulement sur les bacilles et coques gram +.
Classification suivant le mode d'action (que nous étudierons en détail) :
- AB inhibant la synthèse de la paroi bactérienne (Beta lactamine; Glyçopeptides; Fosfomycine).
- AB inhibant la synthèse protéïque par fixation sur le ribosome (Macrolides; Tétracyclines;
Aminosides; Chloramphenicol).
- AB inhibant la synthèse des acides nucléïques (Quinolones; Rifampicine; Sulfamides).
I ) ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DE LA PAROI BACTERIENNE
1°) FAMILLE DES B-LACTAMINES.
Cette famille regroupe 4 groupes :
- LES PENICILLINES :
- PENICILLINES G :
Ce sont des AB à spectre étroit, efficaces notamment sur le streptocoque.
Il existe des problèmes de résistance sur le staphylocoque qui fabrique une pémicillinase.
- PENICILLINES M (Oxacilline):
Ce sont des dérivés des pénicillines G, mais insensibles aux pénicillinases.
Elles sont donc efficaces contre le staphylocoque.
- PENICILLINES A (Ampicilline / Amoxilline ):
Elles sont actives contre les bacilles Gram -, mais on observe un développement des résistances
(le bacille pyocianique, très présent à l'hôpital, y est résistant ).
CARBOXYPENICILLINES (Ticarcilline) :
Elles sont efficaces contre le bacille pyocianique.
- UREIDOPENICILLINES (Piperacilline):
Elles sont également efficaces contre le bacille pyocianique.
Remarque : Dans les années 1985 ont été développés les inhibiteurs de pénicillinases (qui sont
des B-lactamines). Ils se lient aux pénicillinases et les empêchent d'agir. C'est notamment l'association
d'acide clavulanique et d'amoxycilline (Augmentin*).
- LES CEPHALOSPORINES :
Ce sont, pour la plupart, des antibiotiques à spectre large.
Il en existe 3 générations:
* Première génération (1960): Céphalotine.
* Deuxième génération: Céfamandole
* Troisième génération: Céfotaxine/Céftriaxone (très utilisé en pédiatrie) et Céftazidine.
Leur activité est différente :
1 mg/l de Céfalotine inhibe E. Coli.
0,1 mg/l de Céfamandole inhibe E. Coli
0,01 mg/1 de Céfotaxine inhibe E. Coli
Ainsi, les molécules les plus récentes sont plus actives.
De plus; elles sont résistantes aux enzymes qui inhibent les B-lactamines, notamment les
céphalosporinases.
- LES CARBAPENEMES :
-IMIPENEME
Ce sont des molécules très stables aux B-lactamases.
On les réserve pour les cas difficiles. Leur usage est exclusivement hospitalier.
- LES MONOBACTAMES :
- AZTHREONAME
Sont stables aux B-lactamases.
Ne sont efficaces que contre les bacilles gram - (on les utilise surtout en urologie).
2°) FAMLLE DES GLYCOPEPTIDES.
- VANCOMYCINE; TEICOPLANINE.
Leur spectre est étroit: ils ne sont actifs que contre les coques et bacilles gram +.
Leur usage est exclusivement hospitalier.
Ils sont actifs contre les staphylocoques multirésistants aux antibiotiques, contre le streptocoque.
3°) FOSFOMYCINE.
Leur spectre est large.
Ils sont surtout efficaces dans les infections urinaires.
II ) ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE PROTEIQUE
1°) FAMILLE DES AMINOSIDES
- GENTAMYCINE; AMIKACINE
Ce sont des antibiotiques à spectre large.
Ils sont rarement utilisés seuls, mais en association avec les B-lactamines pour renforcer leur action.
Ils peuvent être à usage locaux ou injectables.
Il existe des résistances dues à la production d'enzymes inactivatrices.
Remarque : les enzymes inactivatrices s'attaquent à un site particulier de l'antibiotique.
Les chimistes tentent de modifier la formule de l'AB pour protéger le site actif.
Les aminosides à fortes doses et dans des traitements de longue durée peuvent être toxiques pour le rein et entraîner une insuffisance rénale.
2°) FAMILLE DES MACROLIDES ET APPARENTES.
- MACROLIDES; LINCOSAMIDES; SPECTOGRAMINES.
Leur spectre est étroit.
Ils sont utilisés comme alternative aux pénicillines (si celles-ci donnent des allergies).
Les spectogranines sont utilisées comme anti-staphylocoque mineur.
3°) FAMILLE DES TETRACYCLINES.
Leur spectre est large.
Elles présentent moins d'intérêts à cause des résistances.
Cependant, leur pouvoir de pénétration dans les cellules est fort. Elles sont donc efficaces contre
les bactéries intra-cellulaires et non résistantes (Brucellose, Chlamydia).
4°) CHLORAMPHENICOL.
Cet AB peut entraîner des phénomènes d'aplasie médullaire.
III ) ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUES
1°) FAMILLE DES QUINOLONES.
Il existe deux générations:
- Première génération : Acide nalidixique ( Negram )
Ce sont des AB à spectre étroit (MAIS ATTENTION, contre les bactéries gram- )
Elles ne diffusent que dans les urines et sont donc utilisées contre les infections urinaires.
- Deuxième génération : les Fluoroquinolones (depuis 1986).
Leur spectre est plus large: elles sont efficaces contre les bactéries gram- et contre le staphylocoque.
Norfloxacine: utilisé contre les infections urinaires.
Ofloxacine/Ciprofloxacine: diffusent dans tout l'organisme (très actifs sur le pyocianique).
On met au point pour l'avenir des Quinolones contre le streptocoque.
2°) RIFAMPICINE.
AB à spectre large.
Surtout utilisé comme anti-tuberculeux (contre le bacille de koch). On l'associe en général à 2, 3 ou 4
autres anti-tuberculeux.
Utilisé aussi comme anti-staphylocoque.
3°) SULFAMIDES
AB à spectre large.
Utilisé en association avec la trimethropine car il existe une synergie entre ces deux molécules (
leurs actions se renforcent mutuellement ).
Utilisés dans les infections urinaires.
Cependant, les sulfamides peuvent entraîner ( rarement ) un sydrome de Lyell caractérisé par un
décollement cutané profond.
RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES
Un antibiotique, pour être actif, doit traverser plusieurs barrières :
- la membrane externe de la bactérie, lipidique.
- la paroi bactérienne épaisse mais ne constituant pas un vrai obstacle; elle est constituée de
peptidoglycanes.
La cible peut se situer sur la membrane cytoplasmique; sinon, l'AB doit traverser également cette membrane pour aller se fixer sur les ribosomes ou sur les acides nucléïques.
I ) MECANISMES DE RESISTANCE DES BACTERIES :
Il en existe trois:
+ Inactivation de l'antibiotique : la bactérie synthétise une enzyme qui modifie l' AB.
+ Flux actifs ou baisse de pénétration de l'AB: la bactérie possède une pompe qui chasse l'AB.
Elle est imperméable à l'AB.
+ Modification, de la cible de l'AB ( ribosome ... ): la bactérie modifie la cible de l'AB qui ne
la reconnaît plus.
Ces mécanismes sont responsables :
- des résistances naturelles : c'est à dire quand les souches sont toujours résistantes aux AB
( elles ne sont pas gênantes car prévisibles ).
- des résistances acquises : seules quelques souches sont résistantes dans une espèce bactériene
( elles sont gênantes car imprévisibles ).
EXEMPLES DE RESISTANCE :
LE STAPHYLOCOQUE DORE.
Il est responsable de furoncles, de panaris.
Au début, toutes les souches de staphylocoque doré étaient non-résistantes à la pénicilline G.
Puis 3 ans plus tard apparaissaient déjà des résistances.
Actuellement, 90 % fabriquent des pénicillinases.
En 1964 est apparue la résistance à l'Oxaciline. Ce sont surtout les souches hospitalières qui
développent des résistances. En milieu extra-hospitalier (ville), on observe moins de développement de
résistances.
LES ENTEROBACTERIES.
On distingue E. Coli et le groupe K.E.S. ( Klebsiella-Enterobacter-Serratia) qui sont surtout des
bactéries trouvées en milieu hospitalier.
E. COLI: l'ampicilline était très active contre E. Coli en 1970.
Aujourd'hui, 50% des souches y sont résistantes. On peut détruire 10 à 15% de ces souches sensibles
grâce à l'Augmentin.
Les céphalosporines, les quinolones restent très actives.
KLEBSIELLA: elles présentent des résistances naturelles en fabriquant des pénicillinases et des résistances acquises aux aminosides et aux quinolones.
ENTEROBACTER : idem.
Ainsi, les résistances aux AB se développent surtout en milieu hospitalier. Cependant, on voit apparaître des résistances en milieu extra-hospitalier: les pneumocoques (en milieu extra-hospitalier) ont augmenté leur résistance à la pénicilline G (40%).
II) FACTEURS INFLUENCANT CETTE RESISTANCE :
+ Déterminisme génétique: les résistances sont dues à des mutations ( ne se transmettent qu'à la
descendance - comme la résistance aux quinolones -) ou à des plasmides ( se transmettent de bactéries à
bactéries ).
+ Pression de sélection entraînée par les AB: les situations de traitement au long court par AB
augmentent les résistances car facilitent l'émergence de souches résistantes.
+ Transmission croisée des souches: de patient à patient par les mains du personnel soignant ou par
le matériel (Problème d'hygiène).
III ) METHODES D'ETUDE DES RESISTANCES
On se réfère à la C.M.I. (concentration minima inhibitrice),exprimée en µg/mL ou en mg/L.
La C.M.I. est la plus petite quantité d'AB qui inhibe le développement d'une bactérie.
En pratique, 3 techniques sont utilisables :
a) C.M.I en milieu liquide
On utilise plusieurs tubes à essai avec différentes quantités d'AB : on peut alors voir quelle est
la quantité minimale d'AB nécessaire pour tuer les bactéries.
b) C.M.I en milieu solide
On utilise des boîtes de Pétri (milieu solide). On place dans chaque boilte une quantité croissante
d'AB avec des AB différentes. On regarde alors où les bactéries se sont développées. Cela permet d'étudier
quel AB est actif et à quelle concentration.
c) Méthode des disques
On utilise une gélose recouverte de bactéries. Dessus, on place des disques imprégnés d'AB. L'AB
diffuse alors suivant un gradiant inversement proportionnel à la distance ( plus on est loin du disque,
moins il y a d'AB ). C'est la technique la plus employée actuellement.
On obtient alors des courbes de concordance entre la distance et la C.M.1. Pour chaque nouvel AB,
on met au point une telle courbe.
IV ) DONNEES PHARMACOCINETIQUE
Les AB ont des degrés d'intensité dans leur action ( plus la concentration d'AB est importante, plus
l'effet contre la bactérie sera important ) :
Il faut distinguer les AB bactériostatiques et les AB bactéricides :
- Un AB bactériostatique empêche le développement des bactéries; il en faut de grandes quantités
(Macrolide, tétracycline).
- Un AB bactéricide tue les bactéries. On parle d'AB bactéricide s'il ne laisse survivre qu'une
bactérie sur 100 000 à 24 heures ( B-lactamine; aminoside). On utilise de telles AB ches les patients
neutropéniques ou dans les endocardites car il n'y a plus de défense.
Remarque : un AB est bactériostatique quand la C.M.I. est loin du seuil de bactéricidie.
ASSOCIATION D'ANTIBIOTIQUES
I ) AVANTAGES
+ Elargissement du spectre: - Traitement empirique (on ne connaît pas la bactérie).
-Infections mixtes (souvent digestives)
+ Prévenir l'émergence des mutants résistants :
Ex: la rifampicine mute à une fréquence de 10 5 (c'est à dire qu'il y aura des mutations si l'AB est
en présence de plus de 10 5 bactéries).
la quinolone mute à une fréquence de 10 8.
L'association rifampicyne-quinolone mutera théoriquement à une fréquence de 10 13. Cependant, il faut
que les AB aient le même pouvoir de pénétration.
+ Obtenir un effet plus intense :
- Synergie ( B-lactamine+aminosides; triméthoprime+sulfamides).
- Addition.
Attention cependant aux interactions.
II ) INCONVENIENTS.
Les associations d'AB majorent les risques toxiques et la pression de sélection.