INTRODUCTION

Le virus de l'hépatite C (VHC) a été identifié à la fin des années 1980 comme l'agent responsable de la plupart des hépatites non - A non - B.

Le VHC est un virus enveloppé à ARN qui fait partie du groupe des Flaviviridae. Il n'existe pas actuellement de système efficace de culture du virus, ce qui constitue un handicap pour l'évaluation des méthodes diagnostiques et des agents thérapeutiques. Le tropisme du virus ne se limite pas à l' hépatocyte et des séquences d'ARN viral ont été détectées notamment dans les cellules mononucléées du sang périphérique.

L'infection à VHC est caractérisée par un risque élevé de passage à la chronicité et la multiplication virale persiste tout au long de l'évolution de la maladie. L'hépatite aiguë est constante au cours de l'infection par le VHC. Dans environ 20% des cas, cette hépatite évolue spontanément vers la guérison et dans environ 80% des cas vers la chronicité. La probabilité de développer une cirrhose est estimée à 20% après un délai moyen d'une quinzaine d'années. Une fois la cirrhose constituée, le patient est exposé aux risques de défaillance hépatique et/ou de survenue d'un carcinome hépato cellulaire dont l'incidence annuelle est de l'ordre de 3 à 5%. L'infection à VHC peut être également à l'origine de manifestations extra hépatiques variées dont certaines peuvent être améliorées par le traitement antiviral. La vitesse de progression de l'hépatite vers la cirrhose est modifiée par différents facteurs, notamment l'âge au moment de la contamination, le sexe et la consommation d'alcool. Des facteurs génétiques liés au système HLA et le génotype du virus lui-même pourraient également intervenir. La variabilité importante du virus, expliquant son échappement à la réponse immune, rend également difficile l'obtention d'un vaccin efficace.

La mise en oeuvre d'une sélection stricte des donneurs de sang, associée au développement de tests sérologiques fiables, a permis une réduction considérable du risque transfusionnel et une baisse de l'incidence de l'infection. Actuellement, la toxicomanie devient le principal facteur de risque en France. Les autres facteurs sont moins bien documentés, mais la transmission nosocomiale a joué, sans doute, un rôle non négligeable. Parmi les 500 000 à 600 000 sujets infectés en France, on estime à 80% la proportion de ceux qui sont virémiques. Seulement un quart des sujets contaminés semblent connaître leur statut à l'égard du VHC.

L'ampleur de la population infectée (même si l'incidence est devenue plus faible) et le risque d'évolution grave en 10 à 30 ans font de l'infection à VHC un enjeu important de santé publique. Des actions visant à sensibiliser le personnel de santé à l'égard de l'hépatite C et à encourager le dépistage et la prise en charge des malades au sein de réseaux spécifiques ont été lancées dans notre pays par les pouvoirs publics. Parallèlement, de très nombreux essais thérapeutiques utilisant des molécules antivirales, éventuellement en association avec d'autres agents thérapeutiques, ont été et continuent d'être menés. Certains de ces essais, dont le promoteur a été le plus souvent l'industrie pharmaceutique ont abouti à l'autorisation de mise sur le marché de l'interféron l'alpha pour le traitement de l'hépatite chronique à VHC. La complexité des aspects épidémiologiques, le caractère récent des connaissances sur le VHC, les implications sociales et économiques majeures de la prise en charge des patients, la gravité possible de l'évolution à long terme de la maladie et les incertitudes concernant les résultats des thérapeutiques disponibles ont justifié la tenue d'une Conférence de Consensus les 16 et 17 janvier 1997 à Paris. Durant cette Conférence, le jury a eu à répondre aux cinq questions suivantes

1) Faut - il dépister ?

2) Faut - il traiter ?

3) Comment traiter ?

4) Comment surveiller ?

5) Quelles sont les précautions à prendre ?

Les conclusions et recommandations issues de cette Conférence ont été établies à partir des données paraissant les plus solidement acquises, mais sans méconnaître les nombreuses lacunes ou même discordances de la littérature scientifique sur ce sujet en pleine évolution. De ce fait, elles devront être réévaluées à moyen terme de façon à tenir compte de l'évolution des connaissances. Dans l'immédiat, ce texte a pour objectif de fournir aux professionnels de santé et plus particulièrement aux médecins généralistes une synthèse des faits établis et des recommandations pratiques qui en découlent.
 

Avant de répondre aux questions posées dans le cadre de cette Conférence de Consensus, notamment celles portant sur le dépistage et les précautions à prendre, il est important de rappeler certaines données épidémiologiques concernant les facteurs de risque et les modalités de la contamination par le VHC.

La prévalence de l'infection par le VHC dans la population générale est estimée à 1,2 en France. La contamination se fait principalement lors d'un contact direct avec du sang infecté par le VHC. Le mode de contamination n'est connu que dans 60 à 70% des cas. La transfusion avant 1991 de produits sanguins ou de leurs dérivés (à l'exception de l'albumine) et l'usage de drogues (par voie intraveineuse ou même nasale) représentent les deux principaux facteurs de contamination par le VHC. Les modes de contamination résultant d'une exposition professionnelle ou sexuelle sont beaucoup plus rares. La transmission du VHC par un organe ou un tissu greffé a également été démontrée. D'autres modes de contamination ont été observés de façon plus anecdotique : acupuncture, tatouage, perçage des oreilles, ...

En revanche, les infections nosocomiales représentent, un risque plus important. Elles pourraient être responsables d'environ 15% des cas d'hépatite C. Certaines populations, numériquement faibles, sont à risque élevé en particulier celles des hémodialysés et des hémophiles avec une prévalence respective de 20 et 60%. En hémodialyse, la fréquence de l'infection est corrélée à l'ancienneté ainsi qu'au mode de la dialyse.

Récemment, la possibilité d'une transmission du VHC a été rapportée après différents actes diagnostiques ou thérapeutiques invasifs, par exemple après des endoscopies digestives réalisées avant la généralisation actuelle des normes de désinfection des endoscopes. La contamination pourrait être liée aux saignements minimes provoqués par les biopsies, à une décontamination insuffisante en particulier au niveau des canaux opérateurs et des pinces à biopsie, ainsi qu'aux caractéristiques d'endoscopes anciens munis de gaines poreuses, plus difficiles à décontaminer. Le risque réel de transmission du VHC lors de soins dentaires n'est pas documenté mais doit être envisagé.
 

Le risque de transmission du VHC par voie sexuelle apparaît comme très faible en dehors de facteurs de risque identifiés : rapports traumatiques ou pendant la période menstruelle, lésions génitales le plus souvent associées à des maladies sexuellement transmissibles. De même, le risque de transmission familiale est très faible et il est probable que la contamination résulte le plus souvent d'une exposition commune à du sang contaminé, par exemple lors du partage d'objets de toilette.

Le risque de transmission materno infantile a démontré mais il est également très faible (inférieur à 3%) en dehors du cas particulier de la co infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Ce risque semble lié à la charge virale chez la mère. La transmission est possible in utero mais semble essentiellement se faire à l'accouchement quel qu'en soit le mode, voie basse ou césarienne. Le VHC a été trouvé dans le colostrum et le lait maternel, mais aucune contamination n'a pu être directement rattachée à l'allaitement. L'infection à VHC ne s'accompagne pas d'une morbidité accrue pour la mère ou l'enfant durant la grossesse ou lors de l'accouchement.

Dans 30 à 40% des cas, aucune source connue de contamination n'est trouvée. Une contamination parentérale peut être méconnue Iors d'un premier interrogatoire, ce qui peut entraîner une sous-estimation de ce mode de contamination.
 
 

Faut il dépister l'hépatite C ?

La question du dépistage de l'hépatite C doit être traitée en tenant compte des données statistiques liées à la prévalence de la contamination dans la population générale ou au sein de groupes ciblés, des données scientifiques et techniques liées aux caractéristiques du virus, à l'histoire naturelle de l'infection, et aux bénéfices individuels et collectifs attendus.

Cependant, elle ne peut pas être appréhendée sans prendre aussi en compte les coûts induits pour la collectivité et les difficultés qui peuvent être générées pour l'individu soumis au dépistage.

Aussi, le jury a choisi de répondre à la question de l'opportunité du dépistage après avoir défini les critères qui le justifient.

Conditions de justification d'un dépistage

Un dépistage ne se justifie que si les conditions suivantes sont remplies :

1- La pathologie étudiée doit être un problème de santé publique par sa fréquence et/ou par sa gravité. C'est le cas de l'hépatite C qui touche un nombre de personnes estimé entre 500 000 et 600 000 en France et dont l'évolution peut se compliquer à moyen/long, terme de cirrhose et de carcinome hépato cellulaire.

2- La pathologie doit pouvoir être dépistée par des examens fiables, performants et acceptables par les individus. C'est le cas de la recherche des anticorps anti VHC par ELISA.

3- Le dépistage doit déboucher sur un bénéfice clair, thérapeutique et/ou préventif, ce bénéfice étant individuel ou collectif.

4- Les coûts liés au dépistage doivent être supportables par la collectivité, qu'il s'agisse des coûts directs ou induits. Les conséquences potentiellement néfastes sur les plans psychologique et social doivent être acceptables.

Ce sont les troisième et quatrième conditions qui soulèvent les plus grandes difficultés. Ainsi, les coûts et conséquences d'un éventuel dépistage n'ont fait l'objet que de travaux préliminaires et mériteraient d'être étudiés en détail.
 

Recommandations du jury

Il faut distinguer le dépistage de masse, le dépistage sur des populations ciblées et le diagnostic chez des patients asymptomatiques.

Dépistage de masse (généralisé)

Le rapport coût/ efficacité du dépistage généralisé apparaît démesuré, le coût direct seul pouvant atteindre, selon la technique retenue, plusieurs milliards de francs par campagne. Il n'y a pas lieu de mettre en oeuvre un dépistage de masse dans la population générale. Le dépistage ciblé sur des groupes à risque permettrait un résultat peu différent à des coûts bien moindres.

Dépistage individuel

L'intérêt d'un dépistage individuel, éventuellement à la demande du patient. doit être évalué lors d'une consultation par le médecin. Par ailleurs. en cas de découverte d'une augmentation des transaminases l'infection par le VHC doit être recherchée. Dans ces cas, le test diagnostique approprié est la recherche d'anticorps anti VHC sériques par ELISA. Ces situations sortent du domaine du dépistage systématique.

Dépistage ciblé

Parmi les facteurs de risque bien documentés, deux situations émergent très nettement : la transfusion sanguine et la toxicomanie intraveineuse.

Avant l'apparition des mesures préventives, le risque de contamination était voisin de 6% par sujet transfusé. Actuellement la transfusion sanguine ne représente plus un facteur de risque important puisque le risque résiduel est très faible, de l'ordre de 1/200 000 dons. La toxicomanie intraveineuse représente aujourd'hui le risque le plus important. C'est pourquoi les recommandations proposées pour ces deux populations sont de nature différente.

- La transfusion sanguine

Parmi les personnes transfusées avant 1991, l'objectif principal est de rechercher les patients infectés et susceptibles d'être traités. Il est recommandé au corps médical, et tout particulièrement aux médecins généralistes, de sensibiliser leurs patients à ce problème. Le dépistage doit être à visée pragmatique dans le souci de proposer un traitement aux patients dépistés. Un nombre important de ces sujets sera susceptible d'être traité.

L'attention des praticiens doit être attirée sur le cas des candidats au don du sang refusés lors de l'entretien médical précédant le don. Il paraît logique de les orienter vers une consultation incluant la discussion du dépistage de l'hépatite C.

- La toxicomanie

Pour les usagers actuels de drogues par voie intraveineuse, l'objectif est de contrôler régulièrement une pratique a risque dans une démarche de prévention, associée notamment à celle du VIH, et de prise en charge globale du toxicomane. L'aspect thérapeutique ne doit bien sûr pas être négligé, d'autant que des éléments prédictifs favorables du succès du traitement sont souvent trouvés (jeune âge, contamination récente, génotype non 1). La prévention par l'utilisation de seringues à usage unique semble réduire le risque de transmission du VHC. L'efficacité du dépistage pourrait être plus faible pour le VHC que pour le VIH, ce qui laisse supposer que certaines manipulations (partage de coton, utilisation commune des matériels autres que les seringues) perpétueraient un risque de transmission de l'hépatite C. De même, un travail récent a suggéré qu'un risque élevé de transmission du VHC était associé à la toxicomanie par voie nasale (échange de pailles). La population de toxicomanes constitue donc une cible prioritaire d'un dépistage répété de l'infection par le VHC.

Pour les personnes dont la consommation de drogues par voie intraveineuse a cessé, la démarche de dépistage est analogue à celle proposée pour les personnes transfusées avant 1991. Le rôle du médecin est tout à fait essentiel dans la recherche parfois difficile d'une telle anamnèse.

Autres groupes à risque

Ils justifient une approche particulière

La population carcérale est une population à haut risque (forte prévalence de pratiques à risque, promiscuité) qui mérite un effort tout particulier de prévention et de dépistage.

Les personnels de santé dans leur ensemble, en l'état actuel des connaissances (prévalence sensiblement égale à celle de la population générale), ne constituent pas un groupe à risque justifiant un dépistage systématique et répété. Toutefois. l'existence de sous-groupes à risque plus élevé semble possible; dans ce cas un dépistage pourrait être indiqué.

Le risque nosocomial éventuellement associé à certaines techniques médico chirurgicales comportant une exposition au sang a sans doute progressivement diminué à partir des années 1970. En 1996, les procédures de décontamination, désinfection des endoscopes et de stérilisation des pinces à biopsie, déjà recommandées depuis plusieurs années par les organismes professionnels, ont été rendues obligatoires. Le jury estime indispensable que le respect de ces procédures soit assuré dans l'ensemble des structures de soins et recommande que l'application et l'efficacité de ces mesures soient évaluées. En l'absence d'informations précises sur le risque réel de contamination par l'ensemble des procédés diagnostiques et thérapeutiques invasifs, le jury ne recommande pas un dépistage systématique. Le jury recommande la mise en oeuvre rapide d'études épidémiologiques dans cette population.

La femme enceinte n'a pas un risque accru d'infection par le VHC. L'infection par le VHC ne modifie ni le cours de la grossesse, ni la technique de l'accouchement. Le risque de transmission au nouveau-né est extrêmement faible, à l'exception d'une co infection de la mère par le VIH. Aucune mesure ne permet actuellement de le réduire après la conception. Pour ces raisons, le jury ne recommande pas le dépistage de l'infection par le VHC chez la femme enceinte en l'absence de facteur de risque.

Chez les hémodialysés, le dépistage de l'hépatite C est déjà largement répandu. Le personnel soignant des unités d'hémodialyse fait probablement partie des sous-groupes à risque évoqués plus haut.

Chez les hémophiles, le dépistage de l'hépatite C a été réalisé dès 1991.
 

Outils du dépistage

Les données scientifiques et les premières évaluations médico économiques disponibles permettent de recommander sans ambiguïté la pratique de la recherche d'anticorps anti VHC par un seul test ELISA de troisième génération. Le résultat du test doit être exprimé sous forme d'un ratio et non de façon purement qualitative. La sensibilité et la spécificité des tests actuellement disponibles rendent inutile la réalisation systématique d'un second test sur le même prélèvement. En cas de résultat positif, un deuxième prélèvement est raisonnable pour éliminer une erreur accidentelle. La pratique systématique d'un test analytique (dit de confirmation ou de validation, type RIBA) est inutile en cas de résultat positif.

Une recherche de l'ARN du VHC dans le sérum par PCR est indiquée dans les situations suivantes :

• en cas de résultat sérologique douteux,
• lorsque les transaminases sont normales de façon répétée,
• lorsqu'il existe d'autres causes potentielles d'élévation des transaminases (consommation excessive d'alcool, surcharge pondérale. ...).

Faut - il traiter l'hépatite C ?

Les objectifs

Le traitement de l'hépatite C a pour but d'améliorer son histoire naturelle qui est dominée par le risque de cirrhose et de carcinome hépato cellulaire. Cet objectif doit être atteint avec des effets secondaires acceptables car la discussion thérapeutique concerne dans la grande majorité des cas des sujets asymptomatiques. L'éradication du virus peut être un autre objectif théorique du traitement. Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas certain que la seule disparition du virus du sérum soit suffisante pour prévenir la survenue de lésions hépatiques sévères. Par ailleurs, la présence du virus n'est pas toujours associée au développement de lésions graves.

Les résultats des essais thérapeutiques sont difficiles à analyser pour 2 raisons :

1) l'absence de standardisation des critères d'efficacité du traitement, le critère retenu étant tantôt biologique (ALAT), tantôt virologique (ARN viral sérique), tantôt histologique (scores d'activité et de fibrose);

2) la courte durée du suivi par rapport à l'histoire naturelle longue de l'hépatite C.

Les moyens

Actuellement, l'interféron alpha est le seul produit disponible. Il a obtenu une autorisation de mise sur le marché en France pour le traitement des hépatites chroniques C. D'autres médicaments, comme la ribavirine, sont seulement au stade de l'évaluation de leur efficacité.

Les indications

Les indications du traitement se discutent dans 4 situations différentes :

1) l'hépatite chronique active,

2) la cirrhose,

3) l'hépatite aiguë,

4) la contamination possible et récente par le virus sans argument en faveur d'une hépatite aiguë.

Les indications thérapeutiques concernant les manifestations extra hépatiques de l'infection à VHC n'ont pas été abordées lors de cette conférence de consensus.

Hépatite chronique

Son évolution vers une cirrhose et éventuellement vers un carcinome hépato cellulaire justifie la discussion d'un traitement. Les modalités thérapeutiques ne peuvent être envisagées qu'après un bilan qui comporte un interrogatoire, des examens biologiques et une étude histologique du foie.

L'interrogatoire recherche :

1) les caractéristiques de la contamination (ancienneté, mode),

2) des manifestations extra hépatiques dues au VHC (cryoglobulinémie... 3) d'éventuels facteurs pouvant influencer la décision thérapeutique tels que la poursuite d'une intoxication alcoolique ou d'une toxicomanie, un syndrome dépressif ou un antécédent dépressif, une thyroïdite auto-immune.

Les examens biologiques sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1 : Examens biologiques pré thérapeutiques 

Actuellement il paraît logique avant de mettre en route un traitement antiviral, de disposer d'une recherche de la virémie. Pour des raisons de pratique professionnelle, le jury recommande, si l'indication d'un traitement est posée, la réalisation systématique d'une PCR. Dans l'avenir, il est souhaitable qu'une mesure quantitative sensible de la virémie avec une technique standardisée se substitue à la PCR.
 

Le jury suggère de compléter ce bilan par la détermination du génotype du VHC. Ce dernier est, avec la charge virale, le principal facteur prédictif de la réponse au traitement par interféron alpha. Ces deux facteurs permettent en outre d'étayer l'information donnée au patient.

L'étude histologique du foie est indispensable.

Elle a une double finalité :

1) un bilan lésionnel avec quantification séparée de l'activité nécrotico inflammatoire et de la fibrose ; le bilan lésionnel est effectué avec le score METAVIR (tableau 2) qui doit maintenant être préféré au score de Knodell ;

2') la recherche de pathologies associées participant au développement ou à l'aggravation de la fibrose : lésions alcooliques, lésions dues à une co infection virale (virus B, D, VIH), porphyrie cutanée tardive. La ponction biopsie hépatique est effectuée par un clinicien entraîné et, de préférence, sous contrôle échographique.

Tableau 2 : Score METAVIR

L'activité (AO à A3) et la fibrose (FO à F4) sont quantifiées séparément. 

Le bilan pré thérapeutique permet d'identifier les contre-indications absolues à l'emploi de l'interféron l'alpha (tableau 3)

Tableau 3 : Contre-indications absolues au traitement par l'interféron l'alpha 

La décision thérapeutique

En l'absence de contre-indication à l'interféron l'alpha, il existe un consensus du jury pour traiter les sujets ayant une hépatite chronique active (score METAVIR > A2 avec fibrose absente ou modérée (score METAVIR < F2). En cas de consommation alcoolique supérieure à 20 g/j, le sevrage doit être effectif avant de débuter le traitement. Chez les toxicomanes, il faut s'efforcer d'obtenir, avant de commencer le traitement, un sevrage complet et durable, éventuellement à l'aide de produits de substitution. Au delà de 65 ans, l'âge ne constitue pas en soi une contre-indication au traitement; la décision de traiter doit alors être prise au cas par cas.

Dans tous les cas, la décision de traiter tient compte de la motivation d'un patient correctement informé des bénéfices attendus du traitement et de ses effets indésirables éventuels.

Chez les malades avec ALAT normales de façon répétée et/ou chez ceux ayant des lésions hépatiques minimes, il existe un consensus du jury pour ne pas traiter en dehors d'essais thérapeutiques.

Des cas particuliers peuvent être individualisés :

- Le transplanté rénal : le traitement par interféron alpha est contre-indiqué en raison de la fréquence des accidents rénaux graves (insuffisance rénale irréversible) et du risque de rejet.

- Le transplanté cardiaque : le traitement par interféron alpha est contre-indiqué en raison du risque de rejet.

- Le transplanté hépatique : le traitement par interféron alpha seul est contre-indiqué car il est peu efficace et risque d'induire une réaction de rejet.

L'attitude thérapeutique chez les patients infectés par le VIH dépend de leur état immunitaire. Le traitement par interféron alpha ne se discute que chez les sujets VIH sans déplétion lymphocytaire majeure.

- Cirrhose

A ce stade, l'utilité du traitement par l'interféron l'alpha sur la survie et/ou la prévention des complications de la cirrhose (carcinome hépato cellulaire notamment) n'est pas démontrée, dans l'état actuel de nos connaissances. Le jury recommande donc de ne pas traiter les patients à ce stade de l'évolution. Cette attitude peut toutefois être nuancée s'il existe une activité biologique et/ou histologique importante. Elle devra être revue en fonction du résultat des essais thérapeutiques en cours.

- Hépatite aiguë

Les critères diagnostiques associent une augmentation de l'activité sérique de l'ALAT et une virémie positive dans les 6 premiers mois après une contamination par le VHC. L'interféron-alpha à la dose de 3 MU 3 fois par semaine pendant au moins 3 mois réduit le risque d'évolution vers la chronicité. Un tel traitement est donc recommandé.

- Exposition accidentelle à partir de sang, VHC positif

Devant l'absence d'attitude formellement établie, on peut proposer la conduite pratique suivante : lavage local immédiat, réalisation d'un prélèvement immédiat chez le sujet potentiellement contaminant et chez le sujet contaminé pour une recherche des anticorps anti VHC et une PCR, déclaration d'accident, estimation du risque (profondeur de la plaie, type d'aiguille, statut clinique et virologique du sujet potentiellement contaminant). Dans l'état actuel des connaissances, il semble logique de proposer un dosage de l'ALAT toutes les 2 semaines pendant 2 mois puis tous les mois pendant les 4 mois suivants, une PCR à 2 mois et une recherche d'anticorps anti VHC au 3e et au 6e mois. En cas de survenue d'une hépatite aiguë, le traitement par l'interféron alpha pendant au moins 3 mois est recommandé.