Actualités sur les antibiotiques

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RESUME

Objectif :

Les indications actuelles des antibiotiques usuels, mise à jour des molécules les plus récentes.

 

Résultats :

La pénicilline G reste trés efficace sur la majorité des cocci Gram positif et négatifif ; elle est rarement active sur le staphylocoque ; les aminopénicillines longtemps prescrites pour les infections à E.coli, H.influenzae, salmonella, shigella le sont moins vu la production croissante de b - lactamases par ces agents ; leur association à des inhibiteurs des b - lactamases a actuellement résolu ce problème. Les urédopénicillines seront réservées aux infections sérieuses par les bacilles Gram négatif dont le pseudomonas et le bactéroïdes fragilis.

L’usage des céphalosporines a augmenté durant ces dernières années ; celles de 3 ième génération traversent les méninges et sont les seules céphalosporines préconisées dans le traitement des méningites bactériennes.

Le spectre de l’imipénème est très large englobant la majorité des aérobies et anaérobies Gram positif et négatif.

La vancomycine doit être réservé au traitement des infections par les staphylocoques résistants à la méthicilline et reste indiquée dans les endocardites à entérocoques.

Les nouvelles quinolones sont surtout indiquées dans les infections sévères à bacilles Gram négatif et à staphylocoques sensibles alors que les principales indications des macrolides restent les infections respiratoires ou cutanées à germes sensibles notamment les pneumonies atypiques et les infections génitales à chlamydia ou à mycoplasma.

 

Conclusion

La prescription de tous ces antibiotiques devrait être réservée aux infections à germes sensibles afin de limiter l’émergence de résistances bactériennes.

 

 

MOTS - CLES Antibiotiques

INTRODUCTION

Le grand progrés réalisé dans le domaine de la chimiothérapie anti-infectieuse, depuis l’âge des sulfamides et de la pénicilline jusqu’à celle des céphalosporines et des nouvelles quinolones, permet actuellement aux médecins de lutter, d’une façon efficace, contre la plupart des agents infectieux à l’exception des virus. Cependant, l’émergence de résistance bactérienne aux antibiotiques (AB) usuels a exigé la poursuite des recherches dans ce domaine et a abouti à la découverte de nouveaux AB notamment dans les familles des pénicillines, céphalosporines, des quinolones et des macrolides. Le but de cet article est de rappeler les indications actuelles des AB usuels et faire une mise au point sur les AB les plus récents tout en insistant sur leur spectre d’action et leurs indications.

 

CLASSIFICATION

 

Antibiotiques (AB) Mécanisme d’action	Bactéricides (Groupe I)	Bactériostatiques (Groupe II)
A. Sur la paroi	® B. Lactamines . Pénicillines et inhibiteurs des B-lactamases* . Céphalosporines* . Carbapénémes* . Monobactams* ® Vancomycine et Teicoplanine*
B. Sur les ribosomes	® Aminoglucosides	® Chloramphénicol et dérivés ® Tétracyclines ® Macrolides* ® Clindamycine ® Acide fusidique
C. Sur le métabolisme des germes	® Bactrim	® Sulfamides ® Triméthoprim
D. Sur l’ADN nucléaire	® Quinolones*

 * Les AB qui seront étudiés dans le cadre de cette page.

Tableau I

Les diverses familles d’antibiotiques (AB)

 

LES DIVERSES FAMILLES D’ANTIBIOTIQUES CONCERNEES

 

A. LES b - LACTAMINES

 

1. Les pénicillines et inhibiteurs des b - lactamases

- La pénicilline G reste l’AB de première intention dans les infections à streptocoques, méningocoques, tréponèmes, les infections par les anaérobies sus diaphramatiques (clostridies, fusobactérium, peptocoques), les infections à clostridium perfringens et les leptospiroses. Dans les endocardites bactériennes sur valves natives, la pénicilline G (ou l’ampicilline) est associée à un aminoglucoside notamment quand il s’agit de l’entérocoque. Cependant, une résistance croissante est notée avec le gonocoque et récemment le penumocoque.

 

- Les aminopénicillines restent utiles dans les infections bilio-digestives et urinaires à germes sensibles ( E.coli, protéus mirabilis, salmonella, shigella, H.influenza ) ainsi que dans les infections à listéria ; cependant, la production de B-lactamases par ces agents est actuellement à l’origine d’un nombre croissant de résistances et 20% des hémophilus sont devenus résistants à ce groupe.

 

- Les carboxypénicillines, dont le spectre est celui des aminopénicillines élargi au pseudomonas, aux protéus indologènes, à la serratia et au bactéroïdes fragilis, sont de moins en moins utilisées vu leur richesse en sodium et le risque de surcharge sodée (TableauII).

 

Elles sont remplacées par les uréidopénicillines qui contiennent moins de sodium et dont le spectre est celui des carboxypénicillines élargi sur l’entérocoque et 60% des klebsiellas. Les uréidopénicillines sont réservées aux infections sérieuses à germes sensibles, notamment les infections à bacilles Gram négatif (dont le pseudomonas mais en association avec un autre antipseudomonas) et les infections avec le bactéroïdes fragilis.

 

- Les inhibiteurs des b - lactamases ont été récemment associés à certaines pénicillines afin d’améliorer le spectre de ces dernières (Tableau III) ; ainsi le spectre d’action de l’amoxicilline et de la pipéracilline s’est élargi avec cette association pour couvrir les bacilles Gram négatif producteurs de b - lactamases ( Hémophilus, Klebsiella, E.coli, branhamella ) et les bactéroïdes fragilis producteurs de cette enzyme. Cependant, le pseudomonas demeure résistant à l’Augmentin alors que le staphylocoque Méti R et les germes atypiques restent les points faibles de ces médicaments.

Pénicillines	Noms	Sensibilité	Résistance
Groupe G	. Benzylpénicilline : Pénicilline G° .Benzathine pénicilline : Extencilline° .Pénicilline V : Oracilline°, Ospen°, Calcipen°	. Cocci Gram + et - (sauf staphylocoque) . BGP (Listéria) . Anaérobies sus - diaphragmatiques . Spirochètes	. Staphylocoque, Gonocoque + . BGN . B. Fragilis . Germes atypiques
Groupe M	. Méthicilline ( délaissée ) . Isoxasolylpénicilline : oxacilline : Bristopen° cloxacilline : Orbénin° . Nafcilline : Unipen°	Staphylocoque Méti S	. Staphylocoque Méti R . Entérocoque . Neisseria . BGN . B. Fragilis . Germes atypiques
Groupe A	. Aminopénicillines Ampicilline Amoxicilline	Groupe G + certains BGN	. Klebsiella Entérobacter Serratia Pseudomonas Protéus indologénès . Staphylocoques . B. Fragilis . Germes atypiques
	. Carboxypénicillines Carbénicilline : Géopen° Ticarcilline : Ticar°	Aminopénicillines + Pseudomonas + Protéus indologénès + Serratia + B.Fragilis	. Entérocoque, staphylocoques . Klebsiella . Germes atypiques
	. Uréidopénicillines Mezlocilline : Baypen° Pipéracilline : Pipril°	Carboxypénicillines + Entérocoque + Klebsiella (60%)	. Staphylocoques . Germes atypiques

 

Tableau II

Le spectre d’action des différents groupes de pénicillines.

BGN = Bacilles Gram Négatif ;

BGP = Bacilles Gram positif ;

Méti S = Sensible à la Méthicilline;

Méti R = Résistant à la Méthicilline

Germes atypiques = Chlamydia, Mycoplasma, Légionella, Rickettsieae.

Inhibiteur des b - lactamases	Pénicilline Associée	Nom commercial	Sensibilité	Résistance
Acide clavulanique	+ Amoxicilline	Augmentin° Amoclan° Curam°	.Cocci Gram + et - (sauf staphylocoque Méti R) . BGP (Listéria) . Nombreux BGN . Anaérobies dont B. Fragilis	. Staphylocoque Méti R . Pseudomonas . Germes atypiques
Tazobactam	+ Pipéracilline	Tazocin°	Pipéracilline élargie	. Staphylocoque Méti R . Germes atypiques

 

Tableau III

Le Spectre d’action de certaines pénicillines associées à un inhibiteur des béta-lactamases

 

2. Les céphalosporines

- Les spectres d’action de toutes les céphalosporines de 1° génération se ressemblent sauf que celui du céfactor englobe également l’hémophilus influenzae. Elles sont actives sur les staphylocoques Méti S et sont considérées, avec la céfuroxime (céphalos 2), les céphalosporines ayant la meilleure activité antistaphylococcique. Elles sont également actives sur les streptocoques ( hormis l’entérocoque ), les anaérobies sus-diaphragmatiques ( peptocoques, fusobactérium, veillonella, bactéroïdès mélaminogénicus ) et les spirochètes (Tableau IV). La plupart des entérobactéries (E.coli, klebsiella, protéus mirabilis, salmonella, shigella) sont encore susceptibles quoique, de plus en plus, ces agents tendent à devenir résistants.

 

Céphalosporines	Noms	Sensibilité	Résistance
1° génération (Céphalos 1)	. Céfalotine : Kéflin° . Céfazoline : Kefzol° . Céfradine : Vélosef ° .Céfalexine: Kéflex, ospexine° . Céfadroxil : Duricef°	. Cocci Gram + et - (sauf entérocoque) . Entérobactéries . Anaérobies sus- diaphragmatiques . Spirochètes	. Staphylocoque Méti R . Entérocoque . Listéria . Pseudomoas et Protéus indologénès . H.influenzae . B. Fragilis . Germes atypiques
	Céfactor : Céclor °	+ H.influenzae
2° génération (Céphalos 2)	. Céfuroxime : Zinnat°, Zinacef ° . Céfamandole : Mandol °	Céphalos 1 + H.influenzae + Gonocoque + Certains Protéus indologénès	. Staphylocoque Méti R . Entérocoque . Listéria . Pseudomonas . B.Fragilis . Germes atypiques
	. Céfoxitine : Méfoxin °	+ B. Fragilis
3° génération (Céphalos 3)	* Céfotaxime : Claforan° Ceftriaxone : Rocéphine° Cefodizime : Modivid° Céfixime : Suprax° Cefpodoxime : orélox°	Céphalos 2 élargi sur les entérobactéries	. Staphylocoque Méti R . Entérocoque . Listéria . Pseudomonas . B. Fragilis . Germes atypiques
	* Ceftazidime : Fortum°	+ Pseudomonas

 

Tableau IV

 

Le spectre d’action des trois générations de céphalosporines.

Ainsi, les céphalosporines de 1° génération restent le traitement empirique de choix de la majorité des infections cutanées, des pneumonies bactériennes ( en dehors de l’hémophilus qui n’est sensible qu’au céfactor ), des infections urinaires et ostéoarticulaires à germes sensibles. Les pseudomonas, protéus indologènes, entérobacter, serratia, bactéroïdès fragilis, listéria et les germes atypiques sont toujours résistants.

- Le spectre d’action de la céfuroxime et du céfamandole ( céphalos 2 ) est identique à celui des céphalos 1 mais élargi à l’hémophilus influenzae, aux gonocoques et à certains protéus indologénès. La céfoxitine est en plus active sur le bactéroïdis fragilis, d’où son utilité dans les infections mixtes ( aérobies et anaérobies ) : abdominales ( diverticulites, perforations digestives ), et pelviennes.

- La nouveauté dans ce domaine est la découverte progressive des différentes céphalosporines de 3° génération qui se distinguent des autres céphalosporines par une haute résistance aux céphalosporinases, un spectre d’action plus large, une activité supérieure avec des CMI (concentration minimale inhibitrice) plus basses et une excellente diffusion tissulaire notamment méningée. La céfotaxime et la ceftriaxone sont surtout indiquées dans les méningites bactériennes ( à l’exception des méningites à listéria ) et dans les infections sévères à germes sensibles en particulier les bacilles Gram négatif ( autre que le pseudomonas ). L’adjonction d’un aminoglycoside est conseillée dans les infections à Entérobacter, Citrobacter et Serratia. Un avantage de la ceftriaxone sur la céfotaxime serait sa longue demi-vie autorisant son administration en 1 à 2 doses quotidiennes. De nombreuses études récentes confirment l’utilité de la ceftriaxone dans le traitement minute de la gonococcie ( dose unique de 125 à 250 mg en intramusculaire ) et dans la fièvre typhoïde ( 75 mg/kg/j pendant 5 jours ). Il est à noter que la céfixime et la cefpodoxime ont le même spectre que la céfotaxime avec l’avantage d’être utilisables par voie orale. La céftazidime sera réservée aux infections à pseudomonas; elle est préconisée, en monothérapie ou en association avec un aminoglycoside, dans le traitement des bactériémies à bacilles Gram négatif chez les cancéreux granulocytopéniques.

 

3. Les carbapénémes

Les carbapénèmes représentent une nouvelle famille d’AB, très résistante aux b - lactamases et ayant le spectre d’action le plus étendu de toutes les b - lactamines. Elles sont actives sur la majorité des germes aérobies et anaérobies sauf le staphylocoque Méti-R, les pseudomonas (cepacia et maltophilia) et les germes atypiques. L’imipénème, la première carbapénème, a été associée à doses égales avec la cilastatine qui est un inhibiteur de la déhydropeptidase 1 rénale ( enzyme inactivant l’imipénème ) afin d’augmenter son élimination urinaire sous forme active ( Tienam° ). L’imipénème doit être réservé au traitement des infections sévères notamment nosocomiales par des germes particulièrement résistants mais sensibles à l’imipénéme. L’émergence rapide de souches résistantes de pseudomonas nécessite son association à un autre antipseudomonas dans ces cas. Sa diffusion variable à travers les méninges l’exclut dans le traitement des méningites.

 

4. Les monobactams

Les monobactams sont représentées par l’Aztréonam (Azactam°) caractérisé par sa grande stabilité aux b - lactamases et son spectre d’action étroit limité aux cocci et bacilles aérobies Gram négatif notamment le pseudomonas. L’aztréonam est surtout indiqué dans les infections sévères ( à l’exclusion des méningites ) à bactéries Gram négatif aérobies sensibles ( Entérobactéries, pseudomonas ). Dans les infections à germes multiples, il doit être associé à un AB actif sur les germes Gram positif et les anaérobies.

B. LA VANCOMYCINE ET LA TEICOPLANINE

 

A l’encontre des autres antistaphylococciques, la vancomycine (vancocin°) a jusque-là, l’intérêt d’être la moins affectée par la survenue de phénomènes de résistance des staphylocoques; cependant, des souches de staphylocoques dorés et également d’entérocoques résistantes à la vancomycine sont de plus en plus signalées dans la littérature et il est impératif de limiter l’extension de ces souches par la surveillance des mesures hygiéniques intrahospitalières d’une part et les prescriptions médicales étudiées d’autre part.

En dehors des infections à staphylocoque Méti R, la vancomycine reste indiquée dans les endocardites à streptocoques ou entérocoques chez les patients allergiques à la pénicilline et dans les fièvres chez le neutropénique. Elle est également utilisée, par voie orale, dans les colites pseudomembraneuses à clostridium difficile rebelles au Métronidazole.

La teicoplanine (Targocid°), un AB glycopeptidique a des propriétés antibactériennes comparables à la vancomycine mais des propriétés pharmacocinétiques plus intéressantes ( une demi-vie longue autorisant une seule dose quotidienne et une lipophilie élevée permettant l’injection intramusculaire ); d’autre part, l’otoxicité semble être moins fréquente qu’avec la vancomycine.

 

C. LES NOUVELLES QUINOLONES

Principales nouvelles quinolones

Norfloxacine : Noroxin°

Ofloxacine : Tarivid°

Péfloxacine : Péflacine°

Ciprofloxacine : Ciflox°

Fleroxacine : Quinodis°

Le spectre d’action des nouvelles quinolones (ou fluoroquinolones) est large et leur activité in vitro dépasse de 100 fois celle des anciennes. Elles ont une excellente diffusion tissulaire y compris dans le LCR, la prostate et les os et une résorption digestive rapide quoique retardée par les antacides. Ces AB sont actifs sur le staphylocoque même Méti R, les entérobactéries, le pseudomonas, l’hémophilus, les cocci Gram négatif et les campylobacters mais restent inactifs sur les anaérobies, les bacilles Gram positif, les spirochètes et inconstamment sensibles sur les streptocoques, pneumocoques, entérocoques, les germes atypiques et les mycobactéries. La ciprofloxacine semble la plus acitve sur les pseudomonas alors que l’ofloxacine et la ciprofloxacine sont les plus mycobactéricides. Les nouvelles quinolones sont surtout indiquées dans les infections sévères à bacilles Gram négatif et à staphylocoques sensibles ( cutanées, uro-génitales, osseuses, respiratoires, digestives et hépatobiliaires ); elles sont é�utanée sont rarement observées.

 

D. LES MACROLIDES

 

Principaux macrolides

Spiramycine : Rovamycine°

Josamycine : Josacine°

Roxithromycine : Rulid°

Clarithromycine : Klacid°

Azithromycine : Zithromax°.

 

Le spectre d’action des macrolides est moyen; il intéresse surtout les cocci Gram positif ( à l’exception de l’entérocoque ), les cocci Gram négatif, les bactéries atypiques ( chlamydia, mycoplasma, légionella, rickettsiae ) et les spirochètes. Les macrolides n’ont aucune activité sur les entérobactéries, les pseudomonas et les bactéroïdés. Une résistance croissante des staphylocoques et des pneumocoques est signalée.

Les principales indications des macrolides sont représentées par les infections ( respiratoires ou cutanées ) à pneumocoque et à streptocoque comme une alternative aux pénicillines, les pneumonies atypiques notamment les légionelloses ( en intraveineux ), les infections génitales à chlamydia ou à mycoplasma et récemment ils ont été préconisés dans le traitement des infections à Hélicobacter pylori. En plus, la spiramycine reste indiquée dans le traitement de la toxoplasmose notamment chez la femme enceinte et de la cryptosporidiose intestinale. Comme intéractions médicamenteuses avec les macrolides, il est à signaler le risque d’egotisme possible dans les cas d’association avec l’ergotamine ( sauf pour la spiramycine ) d’où la contre-indication des dérivés de l’ergotamine avec ces AB et la nécessité d’une réduction de la posologie de la carbamazépine et de la ciclosporine avec ces macrolides.

 

CONCLUSION

Avec ce grand choix thérapeutique, il est acutellement possible de lutter contre la majorité des agents infectieux à l’exception des virus.

Les nouvelles pénicillines avec les inhibiteurs des b - lactamases, les céphalosporines de 3° génération, les carbapénèmes et la vancomycine sont des antibiotiques très efficaces mais leur prescription devrait être réservée aux infections sérieuses à germes sensibles afin de limiter, autant que possible, l’émergence de résistances bactériennes.

 

 

coproweb@free.fr

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