Le diabète insulinodépendant
A. Introduction
La diabète insulinodépendant
- traduit un état de carence en insuline
- est secondaire à une destruction sélective des cellules béta des ilôts de Langerhans pancréatiques
- est d'origine autoimmunitaire avec une prédiposition génétique
- survient chez l'enfant ou l'adulte jeune
Le pronostic de cette maladie dépend:
- du développement des complications dégénératives
- de la qualité du contrôle glycémique
Les recherches actuelles consistent dans:
- le dépistage précoce des complications afin d'en ralentir l'évolution
- le développement de nouveaux modes d'administration de l'insuline
- l'identification des sujets à trés haut risque de développer la maladie dans une perspective thérapeutique de prévention.
B. Données épidémiologiques
Le diabète de type 1:
- représente environ 20% des cas de diabète sucré
- a une prévalence en augmentation depuis 10 ans
- a une incidence maximale en Finlande (40/105 habitants/an)
- a une incidence minimale en Asie (1.2/105 habitants/an)
- en France, l'incidence avant l'âge de 15 ans est de 10/105 habitants/an et la prévalence est de 0,3%
- survient en l'absence de tout antécédent familial dans 90% des cas
C. etiologie
1. Arguments en faveur de la nature autoimmune du diabète de type I
- le terrain génétique
- susceptibilité liée en partie aux molécules HLA de classe II (DR et DQ)
- plus de 90% des diabétiques possédent l'allèle DR3 et/ou DR4
- 40% d'entre eux sont hétérozygotes DR3/DR4
- fréquence des haplotypes DR4-DQ8 et DR3-DQ2
- gradient de risque de diabète chez des apparentés en fonction de l'identité HLA avec le malade (5% en cas d'haplo-identité, 15% en cas d'HLA-identité, 40% chez des jumeaux monozygotes).
- La présence d'autoanticorps spécifiques au moment de la révélation clinique de la maladie: autoanticorps anti-cytoplasme d'ilôts (ICA), autoanticorps anti-insuline (IAA) avant insulinothérapie, autoanticorps anti-protéine 64kD/GAD (Glutamate Décarboxylase).
- L'existence de modéles animaux de diabète spontané (souris NOD, rat BB) avec une infiltration lymphocytaire des ilôts (insulite) et une destruction immunologique des cellules insulinosécrétrices. Il est possible de transférer la maladie à des animaux sains grâce à des cellules immunocompétentes.
- L'association à d'autres maladies autoimmunes d'organe: maladie de Basedow, thyroidite d'Hashimoto, maladie d'Addison, vitiligo, maladie de Biermer.
- La possibilité chez l'animal et chez l'homme, de ralentir la destruction autoimmune des cellules béta grâce à des thérapeutiques immunomodulatrices.
Les facteurs déclenchant la réaction autoimmune sont peu connus:
- rôle de certains virus (Coxsackie B4, rubéole, oreillons...)?
- importance de l'alimentation (introduction précoce du lait de vache)?
2. L'histoire naturelle du diabète de type I
- fait apparaitre une longue phase asymptomatique ou prédiabète où des autoanticorps spécifiques peuvent être mis en évidence
- Les symptomes de révélation clinique de la maladie, parfois à début brutal, surviennent en fait aprés la destruction latente de plus de 90% des cellules béta. L'identification des sujets au stade de prédiabète avant l'apparition des signes cliniques, est une étape importante dans la perspective de préserver un capital de cellules béta suffisant et prévenir ainsi l'insulinodépendance.
D. Physiopathologie des perturbations métaboliques
a) La carence profonde en insuline est responsable:
- d'une hyperglycémie
- augmentation de la production hépatique de glucose à la fois par augmentation de la néoglucogénèse et de la glycogénolyse
- diminution de l'utilisation périphérique du glucose
- la glycosurie survient lorsque la glycémie dépasse le seuil rénal du glucose 1.8g/l (10mM//l), provoquant une polyurie osmotique compensée normalement par une polydipsie. L'hyperglycémie dépasse rarement 4g/l (22mM/l) en l'absence d'insuffisance rénale, du fait de cette fuite rénale de glucose.
- d'une augmentation de la lipolyse périphérique
- afflux d'acides gras libres vers le foie, alimentant la néoglucogénèse en se transformant en Acétyl-CoA.
- la cétogénèse hépatique est accrue (acide acéto-acétique, acide ß-hydroxy-butyrique, acétone) par l'afflux d'acides gras libres, la carence insulinique, l'excés de glucagon. L'excrétion urinaire des corps cétoniques sous forme anionique favorise la déperdition de cations (NA+, K+). L'ionisation des corps cétoniques entraine un apport masif d'ions H+ responsable de l'acidose.
- d'une diminution de l'anabolisme protéique, notamment musculaire responsable de l'asthénie
b) L'excés d'hormones hyperglycémiantes aggrave les troubles métaboliques
Le glucagon, l'hormone de croissance, les catécholamines, le cortisol favorisent la néoglucogénèse en mobilisant les substrats protéiques et lipidiques et en favorisant la glycogénolyse.
Ce système contre-régulateur est activé au cours des situations de stress comme l'hypovolémie, la deshydratation, l'acidocétose.
E. Diagnostic positif
1. Tableau typique du diabete non compliqué du sujet jeune
Cliniquement, le diagnostic de diabète doit être retenu devant :
- une polydipsie, une polyurie
- une asthénie, un amaigrissement malgré un appétit conservé
Ces signes imposent la recherche de glucose et de corps cétoniques dans les urines par bandelettes réactives, ainsi que la recherche d'une hyperglycémie
L'interrogatoire s'attache à déterminer :
L'examen clinique est pauvre si le diagnostic est précoce, les signes de deshydratation n'apparaissant que tardivement.
Biologiquement on retient :
* des signes traduisant la carence en insuline :
hyperglycémie
- glycémie veineuse à jeûn supérieure à 7,8mM/l (1,4g/l)
- glycémie veineuse ou capillaire par bandelettes au dessus de 11mM/l
(2g/l) à n'importe quel moment de la journée
Glycosurie massive
Cétose
- présence d'acétone dans les urines (Ketodiastix@, Ketodiabur@).
- diminution de la réserve alcaline, mais dans cette forme de début, le pH sanguin n'est que modérément abaissé
* des signes rattachant le diabète à une destruction autoimmune des cellules béta
présence d'autoanticorps anti-ilôts, d'autoanticorps anti-insuline
s'ils devaient être déterminés, des groupes tissulaires HLA évocateurs
Ce diagnostic impose rapidement un traitement par insuline.
2. Autres tableaux cliniques
Le diabète peut être découvert:
devant un coma acido-cétosique
précédé d'un important syndrome polyuro-polydipsique, de douleurs abdominales, d'une dyspnée, il associe: troubles de conscience, deshydration, collapsus cardio-vasculaire.
découverte lors d'un examen systématique
identification d'un sujet à risque lors d'un dépistage familial
surveillance d'un sujet avec hyperglycémies transitoires
anomalies de l'hyperglycémie provoquée par voie orale (prise de 75g de glucose pour les adultes, 1.75 g/kg pour les enfants) avec une glycémie à la 2° heure du test supérieure à 11mM/l (2g/l).
diabète à marche lente (slow-type I) chez l'adulte
E. diagnostic differentiel
Il est relativement facile devant:
une potomanie ou un diabète insipide grâce aux mesures de la glycémie
une melliturie non diabétique (diabète rénal) par abaissement du seuil d'élimination du glucose, d'origine familiale ou acquise médicamenteuse
Il est parfois plus difficile devant:
un diabète MODY (Mature Onset Diabetes of the Young) de l'enfant, avec un caractère héréditaire dominant, le terrain génétique différent, la négativité du bilan immunologique, la fréquence de l'excés pondéral, la fréquence de l'efficacité du traitement hypoglycémiant oral.
chez l'adulte, un diabète secondaire par pancréatite chronique ou hémochromatose. Ceci souligne la nécessité d'un dosage systématique du fer sérique et de la ferritine, d'une échographie pancréatique à la recherche de calcifications.
F. Evolution
I. complications métaboliques
1.1 L'acido-cétose diabétique
a) Modes d'apparition
Survient le plus souvent chez des diabétiques de type I connus:
- au cours d'infections sévères (50%)
- de stress (infarctus, traumatismes)
- d'une corticothérapie
- d'un arrêt de l'insulinothérapie soit accidentel (pompe sous-cutanée)
soit volontaire.
- Une autosurveillance défectueuse est fréquemment retrouvée
Parfois révélateur d'un diabète (30% des cas).
b) Tableaux cliniques
* Au début, cétose sans acidose.
Dans le cas d'un diabète connu, l'importance du tableau polyuro-podypsique, de l'asthénie et la découverte d'une forte glycosurie et d'une forte cétonurie, doit motiver le malade à pratiquer sans attendre des injections supplémentaires d'insuline rapide
* En l'absence de traitement, survient de façon progessive :
une dyspnée proportionnelle à la gravité de l'acidose (dyspnée de Kussmaul)
des troubles de conscience
une deshydratation extracellulaire avec collapsus cardio-vasculaire
des vomissements, des douleurs abdominales, une odeur acétonique de l'haleine
L'évolution non traitée se fait vers un coma profond
c) Le tableau biologique est constitué:
d'une hyperglycémie franche
d'une acidose métabolique, avec intense hypocapnie et cétonémie importante
d'une kaliémie normale ou élevée, mais la déplétion potassique est constante. La natrémie est variable en fonction de l'importance des pertes hydrosodées. Il existe parfois une hyponatrémie factice conséquence d'une forte hypertriglycéridémie.
une recherche bactériologique (hémocultures, CBU) doit être réalisée.
d) L'évolution est:
- habituellement favorable avec la réhydratation, l'insulinothérapie intensive, la correction de l'acidose, la correction des déplétions sodée et potassique
- parfois compliquée:
- collapsus par deshydratation et acidose intenses
- hypoglycémies
- oedème cérébral favorisé par l'excés d'apport liquidiens hypotoniques ou la réduction trop rapide de l'hyperglycémie
- accidents thromboemboliques.
1.2 Hypoglycémies, Coma hypoglycémique
Les malaises hypoglycémiques:
- sont parfois la rançon d'une recherche trop soigneuse de l'équilibre glycémique
- correspondent habituellement à des glycémies inférieures à 0.7g/l
- peuvent s'observer cliniquement chez un diabétique déséquilibré lors du retour brutal en normoglycémie
Les hypoglycémies peuvent survenir:
au cours d'un déséquilibre de la balance glucides-insuline-excercice physique avec:
- ration glucidique trop faible (omission d'une collation, repas pris avec retard)
- insuline résorbée trop importante (excés de dose, lipodystrophies, anticorps anti-insuline)
- excercice physique trop important ou imprévu
au cours de la prise d'alcool, de médicaments comme les ß-bloquants ou les salicylés
On distingue plusieurs stades:
- L'hypoglycémie modérée
- pâleur, tremblements, palpitations, faim, sueurs
- les signes diminuent avec l'ancienneté du diabète
- certains signes sont moins perceptibles par le patient avec diplopie, troubles de l'élocution, difficultés à se concentrer, aggressivité, attitudes bizarres.
- L'hypoglycémie sévère et le coma
- Fréquentes, nécessitant une aide extérieure
- parfois compliquées:
- Dans tous les cas, un traitement s'impose rapidement:
prise de morceaux de sucre, voire glucagon intra-nasal en cas de malades conscients
1mg de glucagon IM, glucosé hypertonique par voie IV en cas de malades inconscients. Une collation glucidique doit être prise aprés le retour de la conscience, afin d'éviter une récidive.
2. Complications dégénératives (cf chapitre correspondant)
3. retentissement psychologique
Pour le patient, être malade signifie être en état de faiblesse, d'infériorité ou de dépendance face aux autres: Chaque individu peut passer par une série de phases psychologiques ("travail de deuil") lui permettant de se protéger et n'entrer que progressivement dans l'acceptation de sa maladie.
La connaissance de ces phases est importante pour apprécier les capacités d'écoute et d'apprentissage du patient:
- choc et deni de la réalité ("non ce n'est pas vrai")
- révolte ("pourquoi moi?")
- marchandage ("d'accord, mais...")
- dépression avec espoir ("d'accord, mais vais-je m'en sortir?")
- acceptation active ("d'accord pour faire avec, pour m'adapter").
II. Evolution en fonction du terrain
Chez la femme enceinte
- les hypoglycémies sont fréquentes pendant le 1° trimestre
- les besoins en insuline augmentent en fin de grossesse
- complications maternelles potentielles:
- aggravation d'une rétinopathie évolutive
- apparition d'une hypertension artérielle et d'une toxémie
- complications foetales
- avortements spontanés ou malformations foetales en cas de mauvais équilibre glycémique au moment de la conception
- macrosomie foetale avec dystocie des épaules et hydramnios en cas de mauvais équilibre pendant la grossesse
- anomalies du septum interventriculaire, mort in utéro
- hypoglycémies, hypocalcémies néonatales
En conséquence, on propose:
- chez la femme enceinte diabétique, un traitement insulinique optimisé par multi-injections avec surveillance régulière du fond d'oeil, de la tension artérielle et de la protéinurie
- une surveillance foetale avec échographie, doppler du cordon
- une réanimation néonatale
Chez le nourrisson
risques de retentissement psycho-moteur, de comitialités secondaires aux hypoglycémies trop fréquentes, troubles de croissance.
G. Pronostic
La fréquence des complications et la mortalité liée au diabète sont difficiles à étudier. Les résultats proviennent des statistiques officielles de mortalité, des certificats de décès, des études prospectives. La fréquence et la gravité des complications ont un important facteur individuel.
Aprés 15 ans de diabète, 80% des diabétiques de type I ont une rétinopathie, et 12% d'entre eux sont aveugles aprés 30 ans d'évolution. La prévalence de la rétinopathie proliférative est de 60% aprés 40 ans d'évolution.
Un tiers des diabétiques ont une protéinurie aprés 20 ans d'évolution. La moitié des diabétiques insulinodépendants décèdent par insuffisance rénale ou cardiaque, dans les 20 ans qui suivent la découverte de la néphropathie.
Les atteintes coronariennes représentent 25% des décès survenant entre 30 et 55 ans (6% chez les non diabétiques).
Le pronostic s'améliore actuellement avec:
- le dépistage et le traitement précoce des complications
- le traitement de l'hypertension artérielle et des autres facteurs de risque
- par l'intensification du contrôle glycémique (étude DCCT)
- une meilleure définition des objectifs glycémiques (HbA1C proche de 7%)
H. Principes thérapeutiques
Les objectifs du traitement sont:
- de corriger la carence en insuline et d'éviter les complications métaboliques
- d'obtenir un bon équilibre glycémique afin de prévenir les complications dégénératives
- d'assurer une bonne qualité de vie
Les preuves de la relation entre bon contrôle glycémique et complications dégénératives proviennent de l’étude DCCT (Diabetes control and complication trial).
1. L'insulinothérapie
a) Les différentes insulines
- en fonction de la composition: animale/ humaine
- les insulines animales vont probablement disparaitre
- insulines humaines
- en fonction de la durée d'action
ultrarapide (analogues) dès 5 mn disparait en 2h, limpide
rapide (dés 15 mn, plateau de 1-4 h, disparait en 6 h), sous forme limpide
intermédiaire (dés 1 h, plateau de 5-10 h, disparait en 10-20h) sous forme d'une suspension blanchâtre, avec les insulines NPH et les insulines zinc
lente (jusqu'à 22-28 h)
forme biphasique avec mélanges fixes d'insulines rapides et intermédiaires
- en fonction du conditionnement
flacons (10ml)
cartouche pour stylo à 100unités/ml (1.5 ou 3 ml)
système jetable prérempli à 100unités/ml (3ml) (Novolet ou Lilly pen)
b) Les différents modes d'administration de l'insuline
seringues à usage unique, avec aiguille sertie non détachable
stylos avec aiguille jetable, contenant des cartouches permettant une autonomie de 3-5 jours
Dans les 2 cas, les injections doivent être réalisées en sous-cutanée profond, perpendiculaire par rapport au plan cutané, en variant les sites d'injection.
pompes ambulatoires en circuit ouvert (utilisent uniquement de l'insuline rapide ou des analogues rapides) sous-cutanées ou intra-péritonéales.
c) Les principaux schémas thérapeutiques et l'autosurveillance
Lors de la mise en route de l'insulinothérapie:
- les doses d'insuline sont calculées individuellement
- en augmentant progressivement les doses pour atteindre l'euglycémie
- la pompe d'insuline permet d'évaluer les besoins des 24 heures
- besoins d'environ 0,7 unités/kg
Les schémas à 2 injections sont les plus utilisés. La répartition des doses conduit à des besoins légèrement plus importants la journée.
Les schémas à 4 injections utilisent une insuline rapide avant chaque repas et une insuline lente administrée le soir au coucher (technique dite du "basal-bolus").
Les glycémies capillaires sont inversement proportionnelles à la dose de l'insuline, administrée précédemment
L'examen urinaire sert:
- à la recherche d'une glycosurie signant l'ancienneté d'un déséquilibre
- à la recherche d'acétone, systématique en période d'hyperglycémies
Les examens sanguins et urinaires doivent figurer sur un carnet d'autosurveillance.
Les modalités de traitement et d'autosurveillance sont variables
Des efforts maximaux peuvent être faits:
- sur de courtes périodes (grossesse)
- en présence de complications
Les objectifs sont alors les meilleurs possibles:
- en augmentant le nombre d'injections
- en renforçant l'autosurveillance glycémique et urinaire
- en encourageant les modifications des doses d'insuline en fonction :
2. diététique et Excercice physique
Les objectifs du régime sont:
- de fournir un apport calorique stable et équilibré, adapté à l'activité physique
- de ne pas être hypocalorique en l'absence d'excés pondéral
- d'être volontiers hyperglucidique (50%) avec des sucres lents (pain, féculents) pour la prévention des hypoglycémies.
- d'avoir une ration lipidique contrôlée en évitant un excés de graisses saturées d'origine animale.
Il est recommandé:
- de ne pas sauter de repas
- de prendre des collations soit lors des chevauchements des insulines rapides et intermédiaires (10h, 22h) ou dans l'aprés-midi (16h).
- de prendre une collation à base de sucres lents avant et aprés l'effort en cas de sport, tout en diminuant les doses d'insuline.
Chez la femme enceinte, on ne doit pas proposer de régime inférieur à 1600kcal.
L'activité physique régulière est nécessaire. L'activité sportive est recommandée, avec une intensité fonction des complications du patient, notamment vasculaires.
3. Les autres voies thérapeutiques
les nouveaux modes d'administration de l'insuline rapide (voie nasale ou aérosol) sont à l'étude
la transplantation (double greffe rein-pancréas) est à réserver aux patients en insuffisance rénale terminale
perspectives : pompes implantables avec capteurs de glucose, pancréas bio-artificiel, greffes d'ilôts.