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Physiopathologie des hyperlipoprotéinémies primaires

RÉSUMÉ

Grâce aux progrès de la biologie et de la génétique, le métabolisme des lipoprotéines et la physiopathologie des hyperlipoprotéinémies ont été considérablement éclairés.

Schématiquement, le métabolisme des lipoprotéines peut se concevoir selon deux courants un courant allant des lieux de synthèse (intestin et foie) vers les tissus utilisateurs triglycérides à des fins énergétiques, cholestérol comme constituant indispensable des membranes cellulaires ; un courant de retour assuré par les HDL et permettant l'élimination du cholestérol par le foie.

Les hypertriglycéridémies sont la conséquence soit d'une anomalie du catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (type I et V), soit le plus souvent d'une augmentation de leur synthèse (type IV).

Les hypercholestérolémies familiales sont le plus souvent la conséquence d'une anomalie qualitative ou quantitative des récepteurs aux LDL.

Mots clés : Lipoprotéines - Apoprotéines - Apolipoprotéines - Hyperlipoprotéinémies - Dyslipoprotéinémies.


 

Nos connaissances de la physiopathologie des hyperlipoprotéinémies primaires ont considérablement progressé depuis vingt ans et ont bénéficié des nombreux travaux réalisés dans les domaines de la biologie et de la génétique moléculaires.

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RAPPEL SUR LES LIPOPROTÉINES PLASMATIQUES

Structure générale des lipoprotéines
Figure 1. Structure générale des lipoprotéines.

Les principaux lipides sont le cholestérol (utilisé par les cellules pour la synthèse de leurs membranes), les triglycérides (substrat énergétique), les phospholipides (constituants membranaires) et les acides gras libres (AGL).

Les lipides, à l'exclusion des AGL, ne peuvent circuler à l'état libre dans le plasma. Ils sont donc transportés dans des macromolécules spécialisées, les lipoprotéines (LP). Ces LP de forme sphérique, comportent une partie centrale composée par les lipides hydrophobes (cholestérol estérifié et triglycérides), une partie périphérique composée par les lipides hydrophiles (cholestérol non estérifié, phospholipides) et de la partie protéique des LP les apolipoprotéines ou apoprotéines (figure 1).

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Les apolipoprotéines ou apoprotéines

Les principales apoprotéines sont :

  • Les apoprotéines A (AI et AII), constituants majeurs des HDL (high density LP). L'apoprotéine AI est synthétisée au niveau du foie et de l'intestin. Elle a un rôle majeur dans le transport de retour du cholestérol. L'apoprotéine AIl, également synthétisée dans le foie et l'intestin, a essentiellement un rôle de structure.
  • L'apoprotéine B (ou apo B 100), synthétisée au niveau du foie. Elle a d'une part un rôle de structure pour les LDL (low density LP) et les VLDL. (very low density LP), mais également un rôle métabolique majeur puisqu'elle permet l'interaction de ces LP avec les récepteurs B,E.
    Constituant protéique majeur (95 %) des LDL, elle est présente à des taux importants (40 %) dans les VLDL. Les chylomicrons comportent une forme différente d'origine intestinale, désignée sous le terme d'apo B 48.
  • Les apoprotéines C (CI, CII, CIII), principaux constituants des VLDL et des chylomicrons. L'apoprotéine CII est le cofacteur d'une enzyme intervenant dans le métabolisme des LP riches en triglycérides, la lipoprotéine lipase. L'apoprotéine CIII a au contraire une action inhibitrice sur la lipoprotéine lipase activée.
  • L' apoprotéine E, synthétisée au niveau du foie et des macrophages, a un rôle métabolique, permettant la captation des remnants des chylomicrons par les récepteurs B, E des hépatocytes.

Les LP se distinguent les unes des autres par leur composition, qui conditionne leur taille et leur densité (tableau 1) les LP peuvent être séparées par électrophorèse, par ultracentrifugation ou par précipitation cette dernière technique permet en routine le dosage du cholestérol des LP.

Tableau 1. Caractéristiques physiques des lipoprotéines.
Caractéristiques physiques des lipoprotéines

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Les lipoprotéines ou LP

Cinq classes de LP sont habituellement distinguées les chylomicrons, les VLDL, les IDL (LP de densité intermédiaire), les LDL, les HDL.

  • Les chylomicrons, normalement absents du sérum à jeun, transportent les triglycérides d'origine alimentaire vers les lieux de stockage (tissu adipeux) ou d'utilisation (tissu musculaire).

    Synthétisés au niveau de l'intestin dans les périodes postprandiales, ils contiennent 85 à 94 % de triglycérides. Leur grande taille explique la turbidité du sérum en période postprandiale. Très légers, ils flottent après décantation, réalisant un crémage en surface du sérum. Ils sont rapidement catabolisés (en 8 heures environ) en phase plasmatique, sous l'action de la lipoprotéine lipase (LPL).

    La synthèse de la LPL est stimulée par l'insuline. Son activation est favorisée par l'héparine. Elle possède au moins deux cofacteurs : l'héparine, qui contribue à lui donner sa structure active, et l'apo CII, apportée par le substrat lui-même (chylomicrons et VLDL). La LPL activée clive les triglycérides en di- et mono-glycérides, puis en AGL et en glycérol.

    Les chylomicrons perdent ainsi progressivement des triglycérides. Ils diminuent de taille et deviennent plus denses, se transformant en remnants de chylomicrons. Relativement enrichis en apo E, les remnants achèveront leur catabolisme au niveau du foie sous l'action de la lipase hépatique (HL).

Métabolisme des particules LDL
Figure 2. Métabolisme des particules LDL.
LPL : lipoprotéine lipase ; TGLH : triglycérides lipase hépatique ; B : apolipoprotéine B 100 ; E : apolipoprotéine E ; CII : apolipoprotéine CII ; TG : triglycérides ; CE : cholestérol estérifié.

  • Les VLDL transportent les triglycérides d'origine endogène (hépatique).

    Elles sont transformées par la LPL en IDL, puis par la HL en LDL, riches en cholestérol. Ce catabolisme est tout à fait superposable à celui des chylomicrons. D'assez grande taille, ils expliquent l'aspect trouble du sérum lorsqu'ils sont présents en excès. En revanche, plus lourds que les chylomicrons, ils ne flottent pas après décantation.

  • Les IDL sont des LP intermédiaires en taille et en densité aux VLDL et aux LDL. Riches en apo B et E, elles sont en partie catabolisées au niveau du foie après interaction avec des récepteurs spécifiques pour l'apo E.

    Mais elles entrent également en compétition avec les LDL au niveau des récepteurs B, E hépatiques. Au niveau du foie, elles peuvent être transformées en LDL sous l'action de la HL ou être entièrement catabolisées.

Fixation cellulaire et dégradation des LDL
Figure 3. Fixation cellulaire et dégradation des LDL.

  • Les LDL transportent le cholestérol vers les cellules périphériques (figure 2). Elles se fixent à ces cellules par l'intermédiaire des récepteurs B, E ou récepteurs aux LDL (LDLR). Elles pénètrent ainsi dans les cellules où elles sont dégradées et où elles délivrent leur cholestérol.

    L'arrivée du cholestérol libre dans la cellule permet l'autorégulation de la synthèse cellulaire du cholestérol (figure 3). En effet, l'HMG CoA réductase cellulaire, qui contrôle cette synthèse, est inhibée par le cholestérol lui-même (feed-back négatif). L'entrée du cholestérol est également autorégulée. Sa présence en excès entraîne d'une part l'arrêt de la synthèse de nouveau LDLR, d'autre part l'activation de l'acyl-cholestérol-acyl-transférase (ACAT) assurant la ré-estérification du cholestérol libre intracellulaire, qui est incorporé dans les membranes cellulaires.

 
  • Les HDL ont pour rôle de ramener le cholestérol en excès à la périphérie vers le foie. Les HDL captent le cholestérol libre en surface des cellules, probablement après fixation par des récepteurs spécifiques.

    Le cholestérol libre stocké en périphérie des HDL sera estérifié sous l'action de la lécithine-cholestéro-acyl-transférase (LCAT). Le cholestérol ester, hydrophobe, pénètre alors au cœur de la particule, libérant en surface des sites permettant la captation de nouvelles molécules de cholestérol libre. Les HDL ainsi formées sont très denses et de petite taille (HDL3), riches en cholestérol.

    Par échange avec les chylomicrons grâce à des protéines de transfert [Cholesterol Ester Transport Protein (CETP), Phospholipid Transfert Protein (PLTP)], les HDL3 sont transformées en HDL2, plus grosses et moins denses. Les HDL2 peuvent soit être totalement catabolisées au niveau du foie, soit y être à nouveau transformées en HDL3 par un processus de délipidation impliquant la HL.

Métabolisme général des lipoprotéines
Figure 4. Métabolisme général des lipoprotéines.

Il existe donc deux courants de cholestérol dans l'organisme : un courant d'influx représenté par les chylomicrons, les VLDL, les IDL et les LDL, et un courant d'efflux ou de retour représenté par les HDL (figure 4).

L'apoprotéine B, très abondante dans les LDL, est un marqueur du courant d'influx; l'apoprotéine AI, liée préférentiellement aux HDL, est un marqueur du courant de retour du cholestérol.

On comprend que tout déséquilibre entre ces deux courants, au détriment du deuxième, s'accompagne d'une accumulation périphérique de cholestérol avec son corollaire artériel : l'athérosclérose.

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PHYSIOPATHOLOGIE DES HYPERLIPOPROTÉINÉMIES

[1] LUC (G.), TURPIN (J.L.), DE GENNES (J.L.) " Physiopathologie des hyperlipidémies primitives", Ann. Med. Int., 137, 1986. pp. 155-166.

 
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Hyperchylomicronémie
ou hypertriglycéridémie exogène

[2] SAKU (K.). CEDRES (C.), HYND (H.A.) et al.. " CII anapolipoproteinemia and severe hypertriglyceridemia. Report of a rare case with absence of CII apolipoprotein isoforme and review of the lite-rature ". Am. J. Med.. 77, 1984, pp. 457-462.

[3] SIGUROSSON (G.), NICOLL (A.), LEWIS (B.) " Conversion of very 1ow density lipoprotein to low density lipoprotein ", J. Clin. Invest., 56 1975, pp. 1481-1490.

[4] SORIA (L.), LUDWIG (E.), CLARKE (H.), VEGA (G.), GRUNDY (S.), MCCARTHY (R.) : " Association between a specific apoprotein B mutation and familial defective apoprotein B- 100 ", Proc. Natl. Acad. Sci.. 86. 1989, pp. 587-591.

Elle correspond au type I de la classification de l'OMS. Il s'agit d'une affection relativement exceptionnelle, souvent découverte dans l'enfance, héréditaire et familiale, transmise sous le mode autosomique récessif. L'homozygotie pour le gène anormal est donc nécessaire à la survenue de la maladie.

Les hétérozygotes ont des taux de triglycérides normaux, parfois modérément augmentés. L'activité LPL est diminuée dans le plasma et dans le tissu adipeux.

Cette affection est la conséquence d'un déficit dans le système de la lipoprotéine lipase soit anomalie de la LPL elle-même, soit déficit en apo CII. La plupart des malades ont une anomalie de la LPL soit absence de synthèse, soit synthèse d'une enzyme de structure anormale et donc non active.

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Hypertriglycéridémie mixte
ou hypertriglycéridémie de type V

Associant une élévation des chylomicrons et des VLDL, I'HLP de type V reconnaît plusieurs mécanismes.

Elle est parfois liée à une anomalie du système de la LPL. Il s'agit alors plus souvent d'un déficit en apo CII que dans le type I. Une certaine capacité de dégradation des chylomicrons est donc conservée chez ces patients. Cette dégradation partielle explique la petite taille des LP riches en triglycérides chez ces malades.

Dans une famille, il a été montré l'existence d'une synthèse d'une apo CII anormale. D'autres types V sont de mécanisme inconnu. Le diagnostic de type V dans ces cas-là doit être confirmé par l'augmentation des triglycérides lors d'un régime riche en lipides et donc pauvre en hydrates de carbone. Ceci permet d'exclure les types IV transformés en type V lors des poussées et dont les chylomicrons disparaissent sous régime riche en lipides.

Parmi les hypothèses physiopathologiques a été évoquée la possibilité d'une anomalie du catabolisme des VLDL. Ce ralentissement catabolique conduirait à une accumulation de VLDL, avec saturation de la LPL ou d'autres voies métaboliques impliquées dans le catabolisme des VLDL. L'activité de la LPL plasmatique est normale mais il a été montré dans certaines familles des diminutions de l'activité de la LPL de certains tissus.

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Hypertriglycéridémie endogène
ou HLP de type IV

[5] HARLAN (W.R.), WINESET (P.S.), WASERMAN (A.J.): " Tissue lipoprotein lipase in normal individuals and in individuals with exogenous hyperglyceridemia and the relationship of this enzyme to assimilation of fat", J. Clin. Invest., 46, 1967, p. 239.

[6] KHACHADURIAN (A.K.), LIPSON (M.), KAWAHARA (F.S.): " Diagnosis of familial hypercholeslerolemia by measurement of steroI synthesis in cultured skin fibroblaste ", Atherosclerosis, 21, 1975, p. 235.

[7] NIKKILA (E.A.), KEKKI: " Plasma endogenous triglycerid transport in hypertriglyceridemia and effect of hypolipidemia drug ", Europ. J. Clin. Invest., 2, 1972. pp. 231-238.

Les mécanismes physiopathologiques de l'HLP de type IV ne sont pas univoques.

Il existe une forme familiale monozygote, transmise sous le mode autosomique dominant, avec une pénétrance variable ou une expressivité retardée. L'augmentation de la lipogenèse hépatique a été démontrée par plusieurs équipes et doit être retenue comme le mécanisme pathogénique essentiel. Il existe :

- une surproduction de triglycérides à partir des AGL provenant du tissu adipeux et non à partir des AG synthétisés in situ à partir des glucides. La lipolyse de base du tissu adipeux est plus élevée dans le type IV que chez les sujets normaux. L'effet inhibiteur de l'insuline sur la lipolyse stimulée par les catécholamines est diminué ;

- une orientation prioritaire des AGL vers la lipogenèse hépatique plutôt que vers la lipolyse, en raison d'une oxydation prioritaire du glucose au niveau du foie ;

- un hyperinsulinisme consécutif à une insulino-résistance périphérique, dont l'étiologie serait située au niveau des récepteurs à l'insuline. La liaison de l'insuline aux récepteurs situés à la surface des monocytes est réduite de un tiers chez les sujets hypertriglycéridémiques comparativement aux sujets normaux, et cette diminution n'est pas modifiée après réduction de l'hypertriglycéridémie.

La physiopathologie pouffait être la suivante insulino-résistance périphérique responsable d'un hyperinsulinisme, avec pour conséquence :

- une déviation du métabolisme du glucose vers le foie ;

- un accroissement de la lipolyse adipocytaire, et donc du flux hépatique des AGL, aboutissant à une augmentation de la synthèse des VLDL.

Il existe par ailleurs chez certains hypertriglycéridémiques un défaut du catabolisme des VLDL-TG et une augmentation de la demi-vie de l'apo B des VLDL (VLDL-B), avec une diminution de l'indice de catabolisme (fractionnal catabolic rate), le ralentissement portant préférentiellement sur les particules de grande taille.

D'autres anomalies ont été constatées :

- diminution de la LPL chez les sujets de type IV ayant un poids normal, alors qu'elle est normale chez les obèses ;

- anomalies de la structure des VLDL et anomalies fonctionnelles, conduisant à une conversion préférentielle en IDL plutôt qu'en LDL.

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Dysbêtalipoprotéinémie
ou HLP de type III

[8] BREWER (H.B.): " Type III hyperlipoproteinemia: diagnosis. molecular defects, pathology and treaiment ", Ann. Inter. Med.. 98, 1983, pp. 623-640.

[9] BROWN (M.S.), GOLDSTEIN (J.L.), FREDRICKSON (D.S.) " Familial type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproreinemia)", in: The metabolic basis of inherited disease. Stanhury (J.B), Wyngaarden (J.M.), Fredrickson (D.S.). Goldstein (J.L.), Brown (M.S.) (eds) (Fifth edit), McGraw-Hill Book Company, ed. New York. 1983, pp. 656-671.

[10] UTERMANN (G.), VOGELBERG (K.H.), STEINMETZ (A.) et al..: " Polymorphism of apolipoprotein E2. Genetics of hyperlipoproteinemia type III ", Clin. Genet., 15, 1979, pp. 37-62.

[11] ZANNIS (V.I.), BRESLOW (J.L.) : " Characterization of an unique human apolipoprotein E variant associated with type III hyperlipoproteinemia ", J. Biol. Chem., 255, 1980, pp. 1759-1762.

L'HLP de type III ou " broad beta disease " réalise une surcharge en lipoprotéines de densité intermédiaire anormales, appelées b VLDL. Ces b VLDI. diffèrent des VLDL par leur enrichissement en cholestérol, leur composition en apoprotéines et leur mobilité électrophorétique. Dans cette affection il existe une homozygotie E2/E2 du gène codant pour la synthèse de l'apoprotéine E. Il existe en effet un polymorphisme de ce gène responsable de la synthèse de trois formes différentes d'apoprotéine E (E2, E3 et E4).

L'homozygotie E2/E2 est responsable d'une diminution de l'affinité des remnants de VLDL ou de chylomicrons pour les récepteurs apo E d'où un ralentissement de leur catabolisme hépatique. En effet, leur captation par le foie se fait grâce à la reconnaissance de l'apo E par un récepteur hépatique spécifique. Ceci conduit à leur accumulation. De plus, le défaut de captation de ces particules entraînerait une augmentation de la synthèse hépatique du cholestérol. En effet, le cholestérol apporté par les remnants de chylomicrons joue un rôle important dans la synthèse hépatique du cholestérol. Ceci expliquerait l'enrichissement des VLDL en cholestérol et l'apparition des b VLDL.

Cependant, le phénotype E2/E2 est retrouvé chez 1 % des sujets dans la population générale alors que le type III est beaucoup plus rare (0,1 à 0,4 p. 1 000). Il semble donc que les b VLDL puissent être métabolisées par d'autres voies que la voie des récepteurs apo E. Il est vraisemblable que l'apo B des remnants et des bVLDL puisse être reconnue par les LDLR. L'existence d'un déficit associé en LDLR empêcherait alors la captation et la dégradation des remnants. Les LDLR sont régulés par l'alimentation, les hormones et l'âge. Leur diminution chez l'adulte expliquerait l'apparition de l'HLP de type III seulement à l'âge adulte.

De même, ils sont augmentés par les œstrogènes, ce qui expliquerait la rareté du type III chez la femme non ménopausée et la diminution de l'hyperlipidémie chez les patientes de type III traitées par œstrogènes. D'autres situations pathologiques qui s'accompagnent d'une diminution des LDLR favorisent l'apparition d'une HLP de type III chez les sujets E2/E2 : hypothyroïdie, hypercholestérolémie familiale, hyperlipidémie combinée familiale.

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Hypercholestérolémie familiale
ou HLP de type IIa

[12] AVIGAN (J.), BRATHENA (S.J.), SCHREINER (M.E..): " Control of sterol synthesis and of hydroxymethylglutaryl CoA reductase in skin fibroblasts grown from patients with homozygous type II hyperlipoproteinernia ", J. Lipid Res. 16. 1975, pp. 151-164.

[13] BROWN (M.S.), GOLDSTEIN (J.L.) et al. " Familial hypercholesterolemia, genetie biochemical and pathophysiologic considerations ", Adv. Inter. Med., 20, 1975, pp. 273-296.

[14] BROWN (M.S.), GOLDSTEIN (J.L.) et al. " Familial hypercholesterolemia : A genetic regulator defect in cholesterol metabolism ". Amer. Med., 58, 1975, pp. 147-150.

[15] BROWN (M.S.), GOLDSTEIN (J.L.) et al. " Familial hyperchlesterolemia: A genetie defeci in the low-density lipoprotein receptor ", N. Engl. J. Med., 294, 1976, pp. 1386-1390.

[16] GOLDSTEIN (J.L.), BROWN (M.S.) " Atherosclerosis : the low density lipoprotein receptor hypothesis ", Metabolism, 26, 1977. pp. 1257-1275.

[17] HOBBS (H.H.), BROWN (M.S.). GOLDSTE1N (J.L.) et al. " Deletion in the gene for the low-density-lipoprotein receptor in a majority of French Canadians with familial hyperchoIesterolernia ", N. Engl. J. Med., 317, 1987, pp. 734-737.

Liée le plus souvent à une anomalie des récepteurs aux LDL (LDLR ou récepteur apo B,E), on la désigne habituellement sous le nom de Familial Hypercholesterolemia (FH). Cette affection est la conséquence d'une mutation au niveau du gène de structure du LDLR que l'on regroupe en cinq catégories :

- classe 1 défaut de synthèse;
- classe 2 : défaut de transport;
- classe 3 : défaut de fixation;
- classe 4 : défaut d'internalisation;
- classe 5 : défaut de recyclage.

Plus de 300 mutations différentes ont été identifiées à ce jour. Les conséquences cliniques sont bien connues. Dans la forme homozygote, heureusement exceptionnelle (1/1 000 000 dans le monde), il existe un déficit complet en récepteurs.

Dans la forme hétérozygote, 50 % des récepteurs sont fonctionnels. La diminution du nombre des récepteurs entraîne une augmentation du temps de séjour des LDL dans le plasma (demi-vie de cinq jours au lieu de trois). Il en résulte une élévation du taux des LDL.

Mais il existe également une augmentation de la synthèse des LDL en partie secondaire à la transformation des IDL en LDL (les IDL ne sont plus captées par les LDLR). En fait, il existe surtout une surproduction hépatique des LDL, conséquence de la non répression de l'HMG CoA réductase par le cholestérol provenant des LDL circulantes.

Chez l'homozygote, la production de LDL est deux à trois fois plus importante que chez un sujet normal. Une augmentation du catabolisme des LDL permet d'expliquer la stabilité du taux sérique. Mais ce catabolisme se fait par d'autres voies, indépendantes des LDLR.

Plus récemment ont été identifiées des formes liées non à une anomalie des LDLR mais à une anomalie structurale de l'apoprotéine B dont trois variétés ont été décrites (apo B 3500Q, apo B 3500W, apo B 3531C), dénommées Familial Defective Apolipoprotein B 100 (FDB). Il existe dans ces formes différents mécanismes compensateurs permettant d'atténuer l'élévation des LDL. Les particules de plus taille contenant de l'apo E seraient épurées normalement.

L'épuration des IDL, précurseurs des LDL, est augmentée chez les hétérozygotes. Celle-ci se fait par l'intermédiaire des LDLR pour lesquels l'affinité des IDL est conservée Ainsi, la conversion des IDL en LDL est diminuée.

La forme homozygote est considérablement moins sévère que la forme homozygote de la FH. Elle réalise en fait un tableau clinico-biologique proche des formes hétérozygotes, révélant un mécanisme de dominance vraie.

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L'hyperlipidémie mixte
ou HLP de type IIb

Il s'agit d'une entité biologique ou encore d'un phénotype dont les modalités de transmission sont probablement disparates et encore incertaines (monogénique ou polygénique, transmission dominante ou récessive, pénétrance complète ou non). Elle est de plus extrêmement sensible aux facteurs d'environnement.

Au sein de ce phénotype, on individualise l'hyperlipidémie combinée familiale (HCF), compatible avec une transmission sur le mode monogénique autosomique dominant à expressivité variable, pouvant réaliser dans une même famille des HLP de type IIa, IIb ou IV avec une égale fréquence.

Le gène responsable de l'HF n'intervient pas puisque les LDLR sont normaux en nombre et en fonction. Les anomalies biologiques apparaissent en général au cours de la troisième décennie et sont souvent d'intensité variable, probablement sous l'influence de facteurs d'environnement, avec des changements de phénotype possibles chez un même patient.

De nombreuses HLP de type IIb sont probablement d'origine génétique. Certaines peuvent relever d'une double hétérozygotie associant un défaut génétique responsable de l'hypercholestérolémie comme dans l'HLP IIa monozygote et une autre anomalie responsable de l'hypertriglycéridémie.

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LIPOPROTEINE (a) [Lp(a)]

La Lp(a) connaît un intérêt grandissant depuis que plusieurs études épidémiologiques ont montré qu'un taux de Lp(a) était associé à un athérome prématuré et qu'il s'agit d'un facteur de risque indépendant.

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Caractéristiques

[18] KLEZOVITCH (O.), SCANU (A.M.) " Heterogeneity of lipoprotein(a) growing complexities ", Curr. Opin. Lipid., 6, 1995, pp. 223-228.

[19] WHITE (A.L.), LANFORD (R.F.) : " Biosynthesis and metaholism of lipoprotein (a) ". Curr. Opin. Lipid.. 6. 1995. pp. 75-80.

Encore dénommée par Rider sinking pre-betalipoprotein, la Lp(a) a été découverte en 1963 par Berg. Bien que structurellement très voisine de la molécule de LDL, la Lp(a) s'en distingue par une glycoprotéine spécifique de grande taille, l'apoprotéine (a) [(apo(a)], très riche en acide sialique, reliée par un pont disulfure à l'apo B.

L'apo(a) présente une forte homologie avec le plasminogène. Celui-ci comporte cinq domaines de liaisons avec la fibrine, appelés kringles (car leur forme rappelle une pâtisserie danoise portant ce nom). L'apo(a) possède plusieurs copies du kringle4, un kringle 5 et un domaine enzymatique à activité sérine- protéase proche de celui du plasminogène.

Le gène de l'apo(a), situé sur le chromosome 6, dérive de celui du plasminogène, situé à proximité. Ils dérivent probablement grande tous deux d'un gène ancestral commun. L'apo(a) comporte dix types de kringle 4 différant par leur composition en acides aminés. Le kringle 4 de type 2 est répété de 2 à 42 fois selon les isoformes. Pas moins de 34 isoformes de taille de l'apo(a) sont actuellement connus, liés à un nombre plus ou moins important de répétitions du kringle 4 de type que 2.

Il existe également des polymorphismes de séquence(dépendant de la séquence des acides aminés du kringle 4) Le facteur génétique apparaît comme un déterminant majeur du taux plasmatique de Lp(a). Il existe une corrélation inverse entre la taille de l'apo(a) et le taux plasmatique de Lp(a) les apo(a) de petite taille sont associées à des niveaux plasmatiques élevés, alors que les apo(a) de grande taille sont associées à des taux plasmatiques faibles. Mais le taux plasmatique semble également dépendre du polymorphisme de séquence.

Son métabolisme est imparfaitement connu. D'origine hépatique, la Lp(a) ne provient pas du catabolisme des VLDL et chylomicrons. La majorité de l'apo(a) (96 %) est liée à l'apo B des LDL, mais une petite part (4 %) est liée à 1'apo B des VLDL et des IDL. Son métabolisme intracellulaire passe par sa liaison aux récepteurs B,E. Elle inhibe partiellement l'activité de 1'HMG CoA réductase.

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Dosage

Aucune méthode habituelle de fractionnement des LP n'est parfaite pour l'individualiser en électrophorèse, elle migre au niveau des pré-bêta-LP. Sur gel de polyacrylamide, elle apparaît sous la forme d'une bande supplémentaire située au-dessus de celle correspondant aux LDL.

En ultracentrifugation, la Lp(a) est située dans la région des HDL, du fait de sa forte densité hydratée. Enfin, elle précipite avec les LDL et VLDL. Les techniques de chroma-tographie permettent de purifier la Lp(a).

La détermination de son taux circulant fait appel aux méthodes immunologiques [AC anti-Lp(a) polyclonaux ou monoclonaux. électro-immunodiffusion radiale].

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Prévalence

Après la découverte de Berg, on estimait à 30 % le nombre de sujets du nord de l'Europe possédant la Lp(a), la transmission se faisant sur un mode autosomique dominant. De nombreux travaux ont par la suite montré que la Lp(a) est présente chez tous les individus, mais à des taux variables, de moins de 1 mg/dl à plus de 100 mg/dl. ces taux étant stables chez un même individu. Les arguments indiquant qu'un seul locus génétique exerce une influence considérable sur la Lp(a) sont assez convaincants.

Avec l'hypothèse de deux allèles, on a estimé la fréquence du gène Lp(a) à 0,08-0,10 chez les sujets de race blanche, et à 0,11 chez les Japonais. Chez les sujets de race noire le taux de Lp(a) est deux fois plus élevé que chez les sujets de race blanche, de même âge et même sexe. L'alcool diminue les taux circulants de Lp(a), de même que les œstrogènes. Les médicaments hypocholestérolémiants ont peu ou pas d'effet sur la Lp(a). Le bézafibrate permet de la diminuer de 13 %. En fait, seuls l'acide nicotinique et les aphérèses permettent de réduire significativement les taux plasmatiques de Lp(a).

La Lp(a) est augmentée en postprandial de façon modérée, dans les états inflammatoires, à la phase aiguë de l'infarctus et dans l'insuffisance rénale. Elle diminue en cas d'insuffisance hépatique.

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