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MUCUS ET VOIES BILIAIRES

Mucus et lithogenèse

Plusieurs travaux ont confirmé et précisé le rôle défavorisant du mucus dans la formation et la croissance des cristaux à l'origine de la lithiase biliaire. Jüngst et al ont analysé la bile vésiculaire prélevée lors d'une cholécystectomie chez 48 malades porteurs d'une lithiase cholestérolique, mixte ou pigmentaire. Ces auteurs ont observé que la bile des sujets porteurs d'une lithiase cholestérolique contenait des concentrations plus élevées de mucus que celle des sujets avec lithiase pigmentaire. Les sujets avec lithiase mixte avaient des concentrations de mucus intermédiaires. Les concentrations de mucus étaient également plus élevées dans les biles dont le temps de nucléation est rapide. L'une des explications possibles au rôle lithogène du mucus tient au fait que des régions non glycosylées de la structure peptidique des mucines peuvent lier le cholestérol et accélérer par ce biais la formation des cristaux. Ceci a été confirmé par Nunes et al qui ont étudié un peptide recombinant correspondant à une séquence répétitive pauvrement ou non glycosylée de la mucine vésiculaire de boeuf. Ce fragment peptidique de 127 acides aminés s'est avéré capable de lier le cholestérol et d'accélérer la formation de cristaux de cholestérol. Dans le même registre, Lataif et al ont montré sur un système in vitro qu'à viscosité égale, les gels de mucine sont plus efficaces que les gels d'agarose pour trapper des vésicules lipidiques et des micelles.

Structure du mucus

La détermination de la structure des mucines produites par l'épithélium biliaire suscite également des travaux intéressants. Keates et al ont isolé le mucus de vésicules biliaires humaines et l'ont purifié, notamment en le déglycosylant, pour analyser sa structure peptidique primaire. Comme cela est classiquement observé avec les mucines d'autres origines, des résidus sérine, thréonine et proline constituent 55 à 75% des acides aminés présents. Par contre, aucune des séquences peptidiques issues de cette préparation n'était homologue à une séquence connue de mucine, ce qui suggère aux auteurs que le produit du gène majeur du mucus de la vésicule biliaire est un polypeptide unique. Des études ultérieures de caractérisation plus précise sont en cours.

Régulation

Si l'on sait qu'une hypersécrétion de mucine par l'épithélium biliaire précède la formation de calculs, les mécanismes intimes de régulation de sécrétion du mucus ne sont cependant toujours que très mal connus et difficiles à étudier. Purdum et al ont montré qu'une lignée cancéreuse de cellules épithéliales d'origine vésiculaire présentait le même profil d'expression des différents gènes de mucine que l'épithélium vésiculaire non tumoral (expression de Muc 1, Muc 3, Muc 5, Muc 6 et pas d'expression de Muc 2). Ces cellules montrent une sécrétion accrue de mucines en présence de PGE1, mais ont un taux d'ARNm légèrement diminué, suggérant un rétrocontrôle de l'effet de cette prostaglandine. Ces lignées pourraient donc constituer un modèle satisfaisant pour l'étude d'éléments de régulation de la synthèse des mucines.

MUCINES INTESTINALES OU COLIQUES

Synthèse et régulation

La biosynthèse des mucines dans le côlon humain est encore très mal connue. Tytgat et al ont étudié cette synthèse par des biopsies coliques humaines en utilisant des précurseurs marqués sous la forme d'acides aminés et de sulfates S35. Ils ont en outre constitué une banque d'ADNc colique à partir de frottis muqueux et ont criblé cette banque avec des sondes pour l'ADN correspondant aux gènes Muc 1, Muc 2 et Muc 3. Ces travaux ont mis en évidence un précurseur protéique principal des mucines de poids moléculaire apparent de 600 kd. Ce précurseur est glycosylé, sulfaté et sécrété sous une forme de 550 kd. L'analyse génétique suggère fortement que Muc 2 puisse être le gène responsable de cette mucine colique principale.

En ce qui concerne la meilleure compréhension d'éléments régulateurs de la sécrétion, Jarry et al ont montré que l'IL-1ß exerce un effet rapide et dose dépendant de stimulation de la sécrétion de mucus par les cellules CI.16E. Al-Ani et al ont décrit des modifications d'expression des différentes mucines au fur et à mesure du développement sur intestin de rat. Ainsi, l'expression de l'ARNm de Muc 2 était très faible à la naissance et pendant la phase d'allaitement puis augmentait au sevrage pour atteindre le niveau exprimé chez l'adulte.

Mucus et M.I.C.I.

Plusieurs travaux ont été consacrés aux liens entre les anomalies des mucines et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Smithson et al ont développé de nouveaux anticorps monoclonaux reconnaissant de manière assez spécifique et différente l'épithélium du côlon droit et du côlon gauche, notamment au niveau des cellules caliciformes. Ces auteurs ont comparé la fixation de ces anticorps monoclonaux sur des biopsies provenant du côlon droit ou du côlon gauche de sujets normaux ou avec rectocolite hémorragique (RCH) en phase aiguë ou quiescente. Ils ont observé au cours de la RCH une inversion du marquage régional habituel. Ceci constitue un argument supplémentaire en faveur d'anomalies primaires des mucus au cours de cette maladie, et peut-être, comme le suggèrent les auteurs, une explication à la répartition anatomique des lésions.

Chang et al ont observé que, contrairement au côlon normal, l'expression de l'ARNm Muc 3 est très notablement diminuée, voire abolie dans les glandes au cours de la RCH.

Ohara et al ont montré que l'injection de mucine simultanée à l'adjuvant de Freund était susceptible d'entraîner l'apparition chez le rat Wistar d'une part d'anticorps anti-mucine, et d'autre part de lésions de colite ulcérée. Ceci pourrait permettre d'envisager par analogie que les anticorps anti-mucine trouvés dans le sérum de certains malades porteurs de MICI puissent jouer un rôle dans la pathogénie de la maladie.

Mucus et cancer du côlon

Les modifications d'expression des mucines sont aussi très étudiées au cours de la cancérogenèse colique. Ainsi, Kitamura et al ont montré qu'il existe des différences importantes (induction marquée de Muc 5) dans des cellules de la lignée colique HT29 résistantes au méthotrexate par rapport aux cellules de la même lignée HT29 mais non résistantes au méthotrexate. Les conséquences biologiques possibles d'anomalies de régulation des gènes des mucines dans les cellules de cancer du côlon résistantes à la chimiothérapie méritent donc des études complémentaires.

Campbell et al ont observé qu'un antigène T était présent dans la mucine de cancers du côlon et absent (car masqué par des syalilations) dans la mucine colique normale. Ceci est particulièrement intéressant quand on sait que certaines lectines dont la peanut agglutinin (PNA) sont capables de se lier spécifiquement à cet antigène T et exercent au niveau du côlon des effets mitogéniques puissants.

ESTOMAC ET MUCUS

Les gènes des mucines sont exprimés de manière différente par différents types cellulaires. Plusieurs équipes s'attachant à la description de ces différences dans les tissus sains et pathologiques (l'expression des mucines pouvant être alors utilisée comme marqueur).

Ho et al ont montré que l'expression des peptides Muc 5 et Muc 6 était spécifique à certains types de cellules au sein de l'épithélium. Muc 6 est exprimé de manière limitée au niveau des cellules à mucus du collet des glandes fundiques et dans les glandes cardiales et antrales. Muc 5 est exprimé, au contraire, sur les cellules à mucus de surface du fundus et de l'antre. L'expression de ces mucines est en outre souvent perdue au cours de la transformation néoplasique.

Farahmand et al ont étudié l'expression des gènes des mucines dans la muqueuse métaplasique d'oesophages de Barrett. Les variantes jonctionnelles et fundiques de métaplasie ainsi que l'épithélium cylindrique avaient des expressions différentes reproduisant celles des tissus d'origine. L'expression des peptides du corps de la mucine ne permettait pas de différencier les dysplasies de bas grade et diminuait dans les dysplasies de haut grade et les cancers.

Murty et al ont montré que l'interaction entre la mucine et la muqueuse gastrique faisait intervenir un récepteur spécifique de la surface cellulaire. L'expression de ce récepteur pourrait donc constituer un nouveau facteur de variation dans les phénomènes complexes de gastroprotection.

MUCUS ET HELICOBACTER PYLORI

Les anomalies de la barrière de défense de mucus associées à la colonisation gastrique par Helicobacter pylori sont de plus en plus étudiées.

Majka et al ont montré qu'un liposaccharide d'Helicobacter pylori empêchait l'interaction entre la mucine gastrique et son récepteur muqueux et qu'un agent cytoprotecteur, le sulglycotide (glycopeptide polysulfaté), permettait de restaurer cette anomalie.

Les expériences de Chaurasia et al ont montré que la cytotoxine vacuolisante d'Helicobacter pylori possédait également une activité antiproliférative sur la muqueuse gastrique.

Chong et al ont comparé la spécificité et la sensibilité d'une nouvelle méthode de PCR amplifiant un fragment du gène de l'adhésine d'Helicobacter pylori en comparaison avec le gène de l'uréase. Parallèlement étaient réalisés un CLO test, des cultures et une analyse histologique des biopsies. Le nouveau test apparaît comme hautement spécifique pour le diagnostic d'Helicobacter pylori et plus sensible que les méthodes standards.

Shimada et al, en utilisant une détection par PCR, ont mis en évidence la présence d'Helicobacter pylori non seulement dans la muqueuse gastrique, mais également dans le liquide gastrique (67%), la salive (27%) et beaucoup plus rarement les selles (1,4%). Ceci confirme d'autres travaux récents suggérant que la cavité orale puisse constituer un réservoir important pour Helicobacter pylori et que la présence d'Helicobacter pylori dans les selles est relativement rare.

MUCUS ET OXYDE NITRIQUE (NO)

Plusieurs études montrent l'effet protecteur du NO sur l'intégrité de la muqueuse.

Sarosiek et al observent une baisse de sécrétion de mucines au niveau oesophagien lorsque la synthèse de NO est inhibée. Ils suggèrent que l'effet protecteur du NO est médié par son impact sur la sécrétion de mucines.

Pour Takeuchi et al, le NO endogène interviendrait dans l'inhibition de la sécrétion acide après agression par le taurocholate de sodium sur l'estomac de rat. Cette action serait pour partie directe et pour partie médiée par les prostaglandines.

Bilski et al concluent, sur un autre modèle, que la régulation de la sécrétion acide passe par son action sur le flux sanguin gastrique et la libération de gastrine.

Une étude de Yanaka et al mesurant la différence de potentiel, la résistance électrique ainsi que la perméabilité transmuqueuse de l'estomac de cobaye, montre que le NO protège la muqueuse d'une agression par le NaCl en renforçant la barrière (mucus et bicarbonates).

BARRIÈRE MUQUEUSE DIGESTIVE

Spitz et al ont montré, sur le modèle du rat soumis à une injection de dexaméthasone, que les altérations de la perméabilité intestinale liées au stress (appréciées en chambre de Ussing) étaient suffisantes pour multiplier par 3 l'absorption du FLMP. L'intérêt de cette constatation réside dans le fait que ce peptide bactérien est présent au sein de la flore intestinale et est bien connu pour ses propriétés pro-inflammatoires.

Doig et al ont confirmé la notion déjà connue d'une augmentation de la perméabilité intestinale chez les sujets en condition médicale sérieuse nécessitant une hospitalisation en unité de soins intensifs. Qui plus est, ces auteurs ont observé qu'une augmentation des anomalies de la perméabilité intestinale pouvait être décelée 24 h avant la détérioration clinique chez les 80% des sujets s'étant aggravés lors de leur séjour en réanimation. Le fait que ces anomalies de perméabilité puissent constituer un signe d'alarme de la détérioration clinique mérite donc d'être étudié plus avant.

Crotty et al ont étudié l'effet de différents anti-inflammatoires sur des lignées de cellules épithéliales d'origine colique (T84 et Caco-2) qui sont apparues comme de bons modèles. La perméabilité au niveau du côlon était accrue en présence de concentrations d'indométacine compatibles avec celles observées in vivo dans la lumière colique. Cet effet était partiellement antagonisé par le glucose, ce qui supporte l'hypothèse que les anti-inflammatoires non stéroïdiens puissent interférer avec la glycolyse. Le sulindac (prodrogue) ne causait pas d'anomalies de la perméabilité ou de la résistance trans-épithéliale sur ces lignées cellulaires.

Bell et al ont montré que, sur le modèle de colite expérimentale induite par l'administration de TNBS chez le rat, la fonction de barrière colique est restaurée avant que ne réapparaisse une réépithélialisation. Cette barrière, qui limite le mouvement d'électrolytes, de marqueurs de perméabilité et des polynucléaires neutrophiles pourrait être, pour les auteurs, en partie due au développement de pseudomembranes.

Senoo et al ont montré que le mucus gastrique est un agent de protection contre les lésions induites par l'ischémie reperfusion sur l'estomac de rat. Il s'agit donc là d'un nouvel effet cytoprotecteur décrit au mucus.

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