PREVENTION DU CANCER DU COL
Quelle place pour les HPVs ?
Depuis quelques années le flot d'informations issues des
recherches en biologie moléculaire oriente ostensiblement l'étude du cancer du col vers la virologie.
Comment intégrer ces nouvelles connaissances dans notre stratégie diagnostique ?
Introduction.
Les virus.
Les types viraux.
Le cycle des infections.
Les origines du potentiel oncogène.
Les techniques de dépistage des
infections
Recherche et typage de l'ADN viral par
PCR (Polymerase Chain Reaction)
Quelle attitude préventive pourrait-on adopter
face aux HPVs ?
Bien que les arguments épidémiologiques soient encore discutés, les études
moléculaires effectuées depuis la fin des années 70 ont largement incriminé les HPV 16 et 18 comme des
cofacteurs de l'oncogénèse. Le poids des arguments apportés par les chercheurs est tel que les
papillomavirus représentent aujourd'hui le meilleur exemple de virus à caractère oncogène chez l'homme.
Ces virus font partie de la famille des papovavirus et contiennent un ADN circulaire double brin d'environ 8 000 paires de bases.
Leur tropisme est essentiellement épithélial et l'on compte à ce jour plus
de 70 types différents. De nombreux types ont été isolés à partir des lésions cutanées de patients
atteints d'épidermodysplasie verruciforme, mais ceux qui nous intéressent plus particulièrement sont
presque exclusivement localisés dans la sphère génitale de la femme ou de l'homme.
Parmi ces derniers, il est possible de distinguer 2 groupes :
L'ADN viral comprend 2 régions, l'une dite des gènes précoces, l'autre des gènes tardifs.
Les gènes précoces expriment des protéines virales qui, pour l'essentiel, sont des facteurs de régulation qui entrent en interaction avec les facteurs cellulaires et perturbent ainsi l'équilibre de la cellule hôte.
Après l'infection des cellules de la lame basale de l'épithélium malpighien sous l'action des protéines précoces, on observe tout d'abord une réplication intense de l'ADN viral qui passe de 1 à plusieurs dizaines ou centaines de copies par cellule, puis une réplication synchrone de l'ADN viral à la division cellulaire.
Au cours de la maturation épithéliale (en se déplaçant vers les strates supérieures de l'épithélium), les gènes tardifs sont alors exprimés pour former les protéines de capside à partir desquelles les virions sont constitués puis disséminés au cours de la desquamation.
Ce cycle est classiquement retrouvé dans les condylomes pour les types 6 et 11 mais d'autres phénomènes sont observés au cours de l'infection des types 16 et 18.
Ces derniers peuvent induire un état de latence pendant laquelle les
protéines tardives ne sont pas exprimées. L'infection sous cette forme, peut régresser, persister à
l'état subclinique ou évoluer vers le condylome (cycle classique) ou bien la lésion dysplasique
(carcinogénèse).
Le potentiel oncogène a pu être associé pour le moins, à l'action de 2 protéines précoces appelées E6 et E7. Il a été montré récemment que ces protéines pouvaient altérer l'activité anti-oncogène de certaines protéines cellulaires telle que la P53.
La P53 est une des protéines clef de la régulation de la division
cellulaire et du maintien de l'intégrité du patrimoine génétique de la cellule. De nombreuses mutations
de la P53 sont décrites dans presque tous les cancers et sont toujours de mauvais pronostic.
Dans le cas des HPV 16 ou 18, tout se passe comme si les cellules infectées ne pouvaient pas réaliser une pause nécessaire entre deux divisions cellulaires, pour réparer les accidents (mutations) du code génétique survenus lors de la division précédente.
Ceci signifie par exemple que lors des infections latentes subcliniques, les cellules atteintes seraient plus sensibles que les autres aux agents mutagènes (tabac, etc..). Ainsi, c'est durant cette phase de l'infection cliniquement non reconnue que s'initie l'action délétère des HPV.
L'accumulation d'accidents génétiques au cours d'une phase de latence (qui peut durer plusieurs années) peut favoriser l'émergence des lésions dysplasiques prétumorales puis tumorales si rien n'arrête le processus.
Il faut noter que de nombreuses régressions spontanées sont observées
parmi les lésions dysplasiques modérées, ce phénomène est probablement fonction de la personnalité
antigénique des patientes, notamment en fonction du polymorphisme du système HLA qui module l'efficacité
de l'immunité cellulaire dont le rôle parait fondamental dans ce type d'infection.
Sur le plan de la technique diagnostique les particularités du cycle biologique des HPV et notamment la spécificité du virus pour les kératinocytes en cours de maturation, interdisent le développement de la culture virale in vitro.
D'autre part, la recherche d'anticorps spécifiques de la capside virale est peu informative car l'immunité humorale semble jouer un rôle mineur.
Il existe actuellement deux méthodes distinctes pour évaluer la présence
des HPV dans les grattages ou les biopsies du col :
Dans ce domaine, l'introduction de la PCR constitue une révolution technologique. Deux approches analytiques peuvent être envisagées en fonction du degré de spécificité souhaité de la réaction d'amplification :
Les deux approches commune (HPV X) et spécifique (6/11/16/18/33) peuvent être combinées afin de sélectionner tout d'abord les patientes positives pour un HPV, puis de déterminer s'il s'agit de l'un des principaux types répertoriés.
Dans tous les cas la recherche virale n'a pas d'intérêt si le typage des
principaux virus à caractère oncogène tels les types 16 et 18 n'est pas effectué car le risque carcinogène
est associé à ces derniers.
La majorité s'accorde à penser que la recherche des HPV dans les lésions dysplasiques avancées (CIN II-III) ou les cancers, n'a pas d'intérêt pratique excepté dans le cas des suivis thérapeutiques.
Avant 35 ans, un plus grand nombre de partenaires et un meilleur suivi cytologique des femmes jeunes, diminue l'intérêt de la recherche systématique des HPV. C'est en effet entre 20 et 25 ans que l'on compte le plus grand nombre d'infections par les HPV mais aussi le plus grand nombre de régressions spontanées.
Dans le contexte diagnostique actuel, la survenue d'un cancer du col résulte pour une grande part d'une mauvaise prise de conscience des patientes sur la nécessité d'un suivi régulier. Certaines femmes consultent fréquemment (tous les ans) alors que d'autres consultent très peu ou pas du tout (> 3 ans).
D'autre part, les techniques classiques de dépistage (cytologie sur
frottis associée ou non à la colposcopie) ont leur limite.
Les études les plus récentes (réalisées par la recherche de l'ADN viral,
par PCR) montrent :
En d'autres termes, il serait important de sélectionner cette population à
risques.
La recherche des HPV à titre préventif, en association avec la cytologie,
auprès des patientes âgées de plus de 35 ans devrait permettre d'améliorer le dépistage en sélectionnant
une population de femmes infectées qui pourront alors être prévenues et suivies plus régulièrement.
L'application de la PCR à la recherche des HPV constitue un acte de
virologie moléculaire doué d'une excellente spécificité couplée à une bonne sensibilité. Celle-ci est de
nature à permettre les analyses en routine à partir des prélèvements effectués par simple grattage de la
jonction endo/exocol de l'utérus.
Elle pourrait ëtre effectuée :
Il est vrai qu'en l'absence de toute chimiothérapie antivirale, la connaissance de l'infection par un HPV a un impact psychologique sur le patient.
Bien que ce problème implique un effort supplémentaire d'explications et
de prise en charge de la part du praticien, le typage des HPV représente aujourd'hui une nouvelle arme
pour abaisser les statistiques du cancer du col.