Diverses cellules macrophages vont capter des particules étrangères à l’organisme et tenter d’en débarasser l’organisme sans faire appel à l’immunité .

A - LES CELLULES PHAGOCYTAIRES OU MACROPHAGIQUES DANS LES TISSUS

1 - Les polynucléaires éosinophiles

a. ont une masse tissulaire très importante 300 à 500 fois la masse sanguine en raison de leur long séjour tissulaire (8 à 12 jours) dans le tissu conjonctif et dans les couches épithéliales des organes exposés à l’extérieur : peau , muqueuses bronchique et intestinale , vagin , paroi utérine , glandes mammaires .

b. Le chimiotaxis des éosinophiles est positif pour les protéines étrangères et les allergènes , mais ils sont attirés aussi par l’ECF-A libéré par mastocytes et polynucléaires basophiles , l’histamine , l’ESP produit par les lymphocytes T ,la fraction 5 du complément activée etc....

c. L’accumulation locale d’éosinophiles résulte de la conjonction de multiples facteurs chimiotactiques et leur rétention locale est liée à la forte sensibilité de leurs récepteurs à la désactivation après stimulation chimiotactique ; ceci est particulièrement intéressant pour neutraliser les excès de l’hyper-sensibilité immédiate grâce à toute une série de substances inhibitrices de celles libérées par les mastocytes - basophiles .

d. La mort des polynucléaires éosinophiles se fait par phagocytose dans les macrophages , mais il y a aussi passage à travers les muqueuses et fuite par les crachats , fèces par exemple .

2 - Les polynucléaires neutrophiles

- sont en nombre non évaluable : très variable en fonction des besoins ; ce secteur correspond à la " consommation des polynucléaires neutrophiles " qui exercent leurs fonctions tout particulièrement dans les zones inflam-matoires .

- Leur survie est courte , inférieure à 24 heures .

- La mort des polynucléaires neutrophiles se fait rarement par sénescence , souvent pendant le combat intratissulaire , (dans les deux cas , ils sont la proie des macrophages) parfois , il y a sortie à travers les muqueuses aériennes (crachats) ou digestives (fèces) .

3 - Les monocytes-macrophages (phagocytes " professionnels ")

Il y a 2 500.10⁶ monocytes par kilogramme de tissu puisqu’ils peuvent survivre jusqu’à 140 jours , avec des différences selon leur nature , car ils prennent des formes nouvelles nombreuses sans nouvelle mitose lors de cette maturation , mais acquérant entre autres des lysosomes plus nombreux.

Ils sont recrutés sur les sites inflammatoires après les poly-nucléaires neutrophiles .

a. Diverses cellules macrophages

Elles sont protéiformes , souvent fixées , dans les tissus , donc difficiles à étudier grâce à des techniques histologiques ou immuno-cyto-chimiques .

- Certaines sont parfaitement physiologiques , fixes ou mobiles :

cellules de Küppfer des sinusoïdes hépatiques , fixes , macrophages spléniques , mobilisables , macrophages alvéolaires des poumons (cellules à poussière) mobilisables , macrophages pleuraux , péritonéaux , synoviaux (cellules mésothéliales des séreuses) mobiles , macrophages mésangiaux du glomérule rénal , fixés , macrophages sinusaux des sinus lymphatiques , fixés , histiocytes du tissu conjonctif (myéloïde et lymphoïde en particulier) anastomosés en réseau , donc fixés , ostéoclastes , fixes , cellules de la microglie et des plexus choroïdes , fixées .

- D’autres sont des " cellules réactionnelles " :

cellules des réactions inflammatoires : macrophages , cellules épithélioïdes , parfois fusionnées en cellules géantes multinucléées , lipocytes , lipophages des hyperlipidémies ou dyslipoïdoses .

b. L’aspect général des cellules macrophages est donc difficile à présenter .

Ce sont de grandes cellules de 20 à 80 µ de diamètre , à noyau assez grand , arrondi ou ovalaire , avec une chromatine finement réticulée et un nucléole bien visible ; le cytoplasme , abondant et pâle , a des limites floues avec des voiles hyalo-plasmiques et il est souvent vacuolaire avec des débris de macrophagie ; les organelles sont nombreux en microscopie électronique avec du matériel permettant les synthèses protéiques d’enzymes lysosomiales et des structures permettant le déplacement ou la capture de proies .

c. La cytochimie caractérise les enzymes lysosomiales , élaborées lors de la maturation , différentes selon la spécialisation (hydrolases surtout); cette maturation peut survenir dans le sang en cas de stimulation par des substances à phagocyter (septicémie grave).

d. L’immuno-cyto-chimie

- peut mettre en évidence les produits de synthèse intracytoplasmique :

• lysoszyme ,
• alpha 1 anti-trypsine et alpha 1 anti-chymotrypsine ,
• protéine S 100 ;

- elle peut mettre en évidence des antigènes de différenciation , en général membranaires , mais l’intérêt de ces marqueurs est limité en pratique .

e. Sort des cellules macrophagiques :

elles se divisent exceptionnellement , mais peuvent parfois se fusionner (cellules géantes , ostéoclastes) , elles pourraient gagner un autre tissu , elles peuvent sortir de l’organisme par voie aérienne ou digestive , elles meurent apès un stade pre-mortem de " cellules spumeuses " et sont phagocytées par d’autres cellules macrophages actives .

(schémas n° 66 et 67)

4 - L’infrastructure statique et dynamique des tissus regroupe :

les monocytes-macrophages du système phagocytaire mononucléé et des cellules non phagocytaires :

cellules de l’endothélium vasculaire , fibroblastes (p.e.: cellules " réticulaires " des organes hémo-lympho-poïétiques) (la notion de système " réticulo-endothélial " (SRE) ne correspond plus à la réalité des connaissances actuelles).

1 - regroupe classiquement :

la phagocytose : de petites particules solides ou de particules plus ou moins grosses comme des " éléments figurés ";

la pinocytose de molécules solubles ;

l’athrocytose des colloïdes .

2 - On distingue aujourd’hui :

la pinocytose indépendante de récepteurs membranaires ,

la pinocytose dépendante de récepteurs membranaires , intéressant elle aussi des particules de taille inférieure à 100 angströms ,

la phagocytose intéressant des particules de plus de 100 angströms .

1 - Phase d’adhésion

a. elle est favorisée morphlogiquement par l’émission de voiles et pseudopodes hyaloplasmiques ;

b. diverses circonstances sont favorables : température à 37 ° C , ATP , force ionique ou charge électrique du milieu et des surfaces ; d’autres sont défavorables : nature du germe (capsule , mucine , endotoxines) ou cortisone qui freine les capacités phagocytaires .

c. L’ " immunité cellulaire non spécifique ":

- des récepteurs membranaires de la cellule phagocytaire pour le fragment Fc , des immunoglobulines G ou M , dites " opsonines ", facilitent l’adhésion des complexes immuns ;

- ces opsonines sont diverses :

anticorps : IgG modifiés par les AG lors de la réaction AG-AC , et IgM s’ils ont fixé les fractions 1 , 4 , 2 , 3 du complément ,

complément surtout , nécessaire donc aux IgM , facilitant le rôle des IgG , peut-être des opsonines naturelles , dont la tufsine splénique , sélectine P qui stimule les PN ;

- l’opsonisation correspond à la modification des parois bactériennes sous l’effet des ces opsonines , leur permettant de se fixer sur les récepteurs spécifiques du phagocyte ; facultative quand il s’agit des macrophages , elle est un préalable indis-pensable quand il s’agit des polynucléaires neutrophiles ;

- de façon opposée et complémentaire , les anticorps cytophiles se fixent au macrophage par leur fragment Fc et attirent ensuite leurs antigènes par leur fragment Fab ;

(schémas n° 68 et 69)

- l’injection de bactéries même tuées ou de toxines bactériennes (adjuvant de Freund) stimule aussi la macrophagie ;

- toute cette " immunité cellulaire non spécifique " facilite la macrophagie , encore que l’opsonisation soit indispensable aux polynucléaires neutrophiles , sans mémorisation des phénomènes .

2 - La phase d’ingestion de la particule à phagocyter (micro-organisme par exemple):

- la cellule émet des pseudopodes autour du micro-organisme ;

- il y a invagination de la membrane cytoplasmique et l’accolement des lèvres de l’invagination aboutit à la formation d’une vacuole de phagocytose , ou phagosome , limitée par la membrane cellulaire invaginée ;

- cette étape exige de l’énergie , provenant en général de la glycolyse anaérobie ,

- et l’on peut l’étudier par l’index particulaire (ou phagocytaire de Perry) .

(schéma n° 70 et 71)

3 - Devenir de la particule ingérée

a. La digestion est son sort le plus commun .

- Les lysosomes et la vacuole de phagocytose arrivent en contact du fait des mouvements intracytoplasmiques , les lysosomes s’accolent et fusionnent avec cette vacuole dans laquelle ils libèrent leurs enzymes ;

c’est l’aspect de dégranulation , net surtout dans les polynucléaires neutrophiles .

- La bactéricidie met en jeu : des agents bactéricides tueurs de germes dépensant ou non de l’énergie : agents protéiques sans activité enzymatique , enzymes , produits du métabolisme post-phagocytaire , association de plusieurs agents (myéloperoxydase - peroxyde d’hydrogène - iodures) puis , des agents dégradant les constituants des germes (lysoszyme , phospholipases , hydrolases) agissant en synergie avec les activités tueuses ; la dégradation étant incomplète dans les PN , complète dans les monocytes - macrophages , tandis qu’il existe des modifications du métabolisme leucocytaire liées à la bactéricidie (on parle d’" explosion oxydative " liée à la NADPH oxydase).

- On observe alors des stades plus ou moins avancés de la dégradation et finalement , les éléments résiduels sont éliminés par exocytose .

(schéma n° 72)

- Même le pus , formé surtout par les polynucléaires lysés dans la lutte contre les germes , contient des hydrolases libérées lors de la dégranulation et conserve un certain pouvoir bactéricide .

- Moyens d’étude de la bactéricidie : pouvoir bactéricide leucocytaire : incubation de leucocytes et germes , puis , pourcentage de germes chez le malade et chez un témoin ;

(schéma n° 73)

test au nitrobleu de tétrazolium (NBT) explorant l’activité des NADH et NADPH- oxydases déclenchée par le métabolisme bactéricide , en test spontané ou induit par la phagocytose de germes ou de latex ;

(schéma n° 74)

étude de la myéloperoxydase ou d’autres enzymes .

de nombreuses fonctions des PN peuvent être mesurées en cytométrie de flux sur suspension non purifiée de leucocytes (ce qui élimine des causes d’erreur).

- La maladie de Good , maladie granulomateuse léthale infantile , correspond à un défaut de bactéricidie , sans défaut de captation des germes , d’où la formation de granulomes ; le test au NBT reste négatif , même après phagocytose , et intermédiaire chez les parents car il s’agit d’une maladie récessive transmise par le chromosome X, frappant les lignées neutrophile et monocytaire .

b. La persistance intracytoplasmique du matériel ingéré peut s’observer en cas de déficience des lysosomes (maladie de Good) ou d’impossibilité de dégrader le matériel ingéré :

qu’il s’agisse de substances inertes : carbone , silice , amiante , ou de micro-organismes : virus , bactéries , mycobactéries surtout ; on arrive à un équilibre où les micro-organismes sont inaccessibles aux antibiotiques et où les cellules épithéliales fusionnent en cellules géantes stériles bloquées plusieurs décennies dans un granulome inflam-matoire (monocytes du poumon dans l’anthracose , par exemple).

c. La multiplication de micro-organismes virulents , tels que mycobactéries , salmonelles , brucelles , aboutit à la mort de la cellule infestée avec libération de ses hydrolases acides attaquant le milieu conjonctif ambiant .

N.B.: Divers mécanismes de résistance des germes à la macrophagie sont possibles :

• inhibition de la réaction inflammatoire ,
• activité toxique vis à vis des cellules phagocytaires (streptolysines O et S),
• interférence avec l’adhésion à la membrane des cellules phagocytaires (protéine A des staphyllocoques ou M des streptocoques),
• échappement aux effecteurs microbicides des cellules phagocytaires :
• inhibition de la fusion phagosome - endosome - lysosome ,
• survie dans le phagolysosome ,
• sortie du phagosome ,
• sortie du phagolysosome .

1 - par les monocytes - macrophages

a. est qu’ils absorbent n’importe quoi :

molécules libres , particules , germes , qu’ils possèdent ou non un pouvoir antigénique , par des cellules libres (chasse à courre) ou fixées (chasse à l’affût), les phénomènes immunitaires n’étant que facilitant (anticorps cytophiles et ospsonines).

b. Le nettoyage des déchets propres à l’organisme

- va intéresser au premier chef les " cellules sanguines " :

• érythrophagocytose des hématies âgées , dans la moelle osseuse ,
• polynucléaires neutrophiles usés par la phagocytose ou sénescents (système réticulo-macrophagique),
• polynucléaires éosino- et baso-philes dégranulés (système réticulo-macrophagique)
• macrophages vieillis (système réticulo-macrophagique),
• lympho- et plasmo-cytes (corps tingibles de Flemming du système réticulo-macrophagique),
• plaquettes (rate) et noyaux de mégacaryocytes (moelle).

- Les autres cellules labiles de l’organisme , dans la mesure où elles ne desquament pas à l’extérieur , doivent aussi être captées par les macrophages régionaux , les ostéoclastes participent au modelage permanent de l’os , les fibres collagènes vieillies sont détruites dans le derme .

- D’autres déchets sont à résorber aussi :

• cellules qui régresssent lors de l’embryogénèse (rein primitif , cellules mâles ou femelles de l’autre sexe),
• cellules de l’involution utérine du post-partum .

- Les lipocytes assurent le catabolisme et le stockage des lipides

c. Le nettoyage des substances étrangères à l’organisme complète ce service de " voirie " :

• particules minérales : charbon , silice , amiante , talc , bérylium .....
• parasites : leishmanies , hématozoaires , Bartonella falciformis.....
• mycoplasmes ,
• bactéries , souvent mycobactéries (Koch , Hansen),
• colorants , lipiodol introduits à titre diagnostique .

d. La scintigraphie

hépatique , splénique , pulmonaire , médullaire , à l’or radio-actif , au technetium , aux hématies fragilisées marquées , est en effet une application de cette fonction des macrophages .

e. Mais ils ont d’autres fonctions mal connues :

• sécrétion d’agents anti-microbiens (lysozymes),
• sécrétion d’agents anti-viraux (interférons),
• sécrétion de pyrogènes endogènes et PGE 2 ,
• sécrétion de " monokines " : GM-CSF , IL-1 , IL-4 , IL-6 , IL-10 , TNF alpha
• synthèse de certains composés du complément ,
• rôle de surveillance du développement des tumeurs (rôle du TNF alpha),
• immuno-surveillance et l’on est là tout près du .........

f. rôle des macrophages dans les réactions immunitaires

dont on verra la grande importance et qui dépasse largement le cadre des réactions primaires .

2 - L’endocytose des polynucléaires neutrophiles

requiert obligatoirement une opsonisation préalable et se limite à de petites particules (on parle " micro-phagocytose ") et encore en ne les dégradant pas complètement ; cependant , le phénomène L.E. du lupus érythrémateux disséminé est un cas exceptionnel de macrophagocytose .

Les PN , comme les monocytes , synthétisent nombre de substances : leucotriènes , PAF , protéines du choc thermique, cytokines , facteurs de croissance , composants du système oxydasique , récepteurs membranaires , dont beaucoup sont des molécules inflammatoires ou pro-inflammatoires ; l’augmentation de ces activités correspond à la " pathologie inflammatoire ", encore mal connue .

Les états du PN sont :

outre l’état de repos et l’état activé sous l’effet d’un stimulus , l’état amorcé préalable à une activation et l’état désensibilisé (phénomène de " tachyphylaxie ").

3 - L’endocytose des polynucléaires éosinophiles s’exerce sur de petites particules là aussi (bactéries , complexes immuns , mycoplasmes) avec bactéricidie limitée , ce qui fait que l’efficacité du processus est 20 fois moindre que celle du PN et qu’il ne sert même que peu dans la lutte contre les parasites et la modulation de l’inflammation .

L’exocytose , phénomène inverse de l’endocytose , correspond à la dégranulation des PE :

c’est un phénomène essentiel de la lutte contre les parasites ,

elle peut supprimer les réactions inflammatoires excessives .