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Etudes de prévention par les traitements hypolipidémiants

Hyperlipidémies - Traitements médicamenteux


SommaireENJEUX DES ETUDES DE PREVENTION PRIMAIRE ET SECONDAIRE


Les essais de prévention par les médicaments hypolipidémiants ont eu pour objectif de répondre à une question simple : la baisse du cholestérol total et du ldl-cholestérol s'accompagne-t-elle d'une réduction des évènements coronariens ?

Naturellement l'évaluation des résultats doit aussi prendre en considération les possibles effets indésirables liés au traitement. Le poids de ceux-ci est d'autant plus fort dans la balance finale que l'incidence des événements cardio-vasculaires dans la population d'étude est faible. Donc davantage dans les études de prévention primaire que dans celles de prévention secondaire et particulièrement dans les populations à faible risque cardiovasculaire absolu. Les tableaux I et II montrent que le risque d'événements coronariens est 4 à 10 fois plus important en prévention secondaire qu'en prévention primaire. De même la mortalité totale est 3 à 6 fois plus importante en prévention secondaire (tableau II).

Pour ces raisons, il est logique de séparer les études de prévention primaire et secondaire même si cela peut paraître quelque peu artificiel. En effet, des sujets inclus dans des études de prévention primaire ont parfois une atteinte athéromateuse silencieuse, notamment coronarienne. L'incidence des événements cardio-vasculaires au cours du suivi est donc assez variable dans les études de prévention primaire en fonction des caractéristiques initiales de la population d'étude.

TABLEAU I. Taux de décès coronariens pour 1 000 personnes/année selon le niveau de LDL-cholestérol et la présence ou l'absence de maladie cardio-vasculaire (MCV) initialement (Etude de prévalence des Lipid Research Clinics)
LDL-c
(mmol/l)
MCV -
(Prévention I)
MCV +
(Prévention II)
< 3,4 0.77 1.64
3,4 - 4,1 0.56 4.46
>=4,1 1.94 19.15
(Pekkanen et al., N Engl J Med, 1990 : 1700-7)

TABLEAU II. Comparaison des taux de mortalité et d'évènements coronariens majeurs dans deux essais de prévention primaire (HHS et WOSCOPS) et un essai de prévention secondaire (4 S)
  Mortalité totale
Groupe placebo
Décès coronarien + IDM
Groupe placebo
RR ae RA î NST
HHS (5 ans) 2,1 % 4,1 % 34 % 1,4 % 71
WOSCOPS (5 ans) 4,1 % 7,9 % 31 % 2,4 % 42
4 S (5 ans) 11,5 % 31 % 33 % 10,2 % 10
IDM=infarctus du myocarde
RR=risque relatif
RA=risque absolu
NST=nombre de sujets à traiter pour éviter 1 évènement coronarien majeur (mortel ou non), en 5 ans
HHS=Helsinki Heart Study
WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study
4 S=Scandinavian Simvastatin Survical Study

Sommaire ESSAIS DE PREVENTION PRIMAIRE

Committee of Principal Investigators. A cooperative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Br Heart J 1978; 40:1069-18.

Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? Br Med J 1994; 308 : 367-73.

Les caractéristiques et résultats des quatre principaux essais de prévention primaire ayant évalué l'efficacité de médications hypolipémiantes sont résumés dans les tableaux III et IV. Il s'agit de quatre essais randomisés en double aveugle, contrôlés contre placebo.

Sommaire Essai OMS (WHO)

Il fut débuté en 1965 et a permis de comparer deux groupes d'environ 5000 sujets (30 à 59 ans), randomisés entre un traitement par clofibrate (1,6 g/jour) et placebo.
La cholestérolémie initiale des sujets étaient de 6,47 mmol/l (2,48 g/l).
Un troisième groupe contrôle était constitué de sujets normo-cholestérolémiques.
La durée de l'essai fut de 5,3 ans.

Par rapport au placebo, le clofibrate baissa le cholestérol total de 9% et les triglycérides de 21 %.
Les événements coronariens majeurs (infarctus et mortalité coronarienne) furent réduits d'environ 20%, démontrant ainsi l'hypothèse initiale d'un abaissement de l'incidence des événements coronariens parallèlement à un abaissement de la cholestérolémie.
Cependant ce bénéfice était limité aux infarctus non fatals (- 25%) tandis que la mortalité coronarienne était similaire dans les deux groupes.
Surtout il fut noté une surmortalité significative par causes non coronariennes (88 cas contre 52) et une surmortalité globale (124 cas contre 86).
Cette surmortalité était liée essentiellement à des pathologies hépatobiliaires et intestinales.
Elle s'atténua progressivement au cours des quatre ans de suivi après l'arrêt de l'essai. Ces résultats évoquent une surmortalité par pathologies digestives associée à l'utilisation du clofibrate.

SommaireLipid Research CIinics-Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT)

Lipid Research Clinics Program. The lipid research clinics coronary primary prevention trial results: I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251 : 351-64.

Cet essai publié en 1984 a comparé deux groupes d'environ 1900 hommes (35 à 59 ans), randomisés entre un placebo et une résine, la colestyramine (24 g/jour ou moins selon la tolérance).
La cholestérolémie initiale était de l'ordre de 7,2 mmol/l avec des triglycérides normaux ou peu élevés (1,75 mmol/l en moyenne).
L'essai a duré 7 ans.

Dans le groupe colestyramine, le cholestérol total et le LDL-cholestérol se sont abaissés de 9 et 13% respectivement tandis que les triglycérides s'élevaient légèrement (+ 5%) de même que le HDL-cholestérol (+ 3%).
Une réduction significative des événements coronariens fut notée (- 18%), mais pas de différence significative sur la mortalité totale (68 cas contre 71).

Sommaire Helsinki Heart Study (HHS)

Brick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia: safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med l987 ; 317:1237-45.

Publié en 1987, cet essai a comparé deux groupes d'environ 2000 hommes (40 à 55 ans), randomisés entre placebo et gemfibrozil (1 200 mg/jour).
Initialement la cholestérolémie moyenne était de l'ordre de 7 mmol/l et les triglycérides de 2 mmol/l.
L'essai a duré 5 ans.

Comme dans les études précédentes la baisse de la cholestérolémie totale et LDL fut modérée (- 9 et -11 %) avec une baisse beaucoup plus marquée des triglycérides (- 35%) et une hausse du HDL-cholestérol (+ 9%).
Les événements coronariens furent diminués de 34%, sans impact significatif sur la mortalité totale (45 cas contre 42).
Une analyse secondaire de l'étude a montré que les principaux bénéficiaires de l'intervention étaient les sujets présentant à la fois des triglycérides élevés (> 2,3 mmol/l) et un ratio LDL/HDL-cholestérol supérieur à 5.

Sommaire West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)

Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et coll. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333:1301-7.

Publie en 1995, cet essai est le seul a ce jour ayant utilisé une statine (pravastatine 40 mg contre placebo).
L'étude a indu près de 6600 hommes de 45 à 64 ans, dont la cholestérolémie initiale était de l'ordre de 7 mmol/l, pour une durée d'essai de 5 ans.

La baisse de la cholestérolémie totale et LDL fut plus importante (- 20 et - 26%) que dans les autres essais de prévention primaire.
Les triglycérides ont légèrement baissé (- 12%) et le HDL-cholestérol a augmenté (+ 5%).
La réduction des événements coronariens majeurs fut de 31 %. Il n y a pas eu de différence significative quant à la mortalité non coronarienne (56 cas contre 62) et il fut observé une réduction de la mortalité totale sous traitement (- 22%, p=0,05).

SommaireQue retenir des études de prévention primaire?

Ces essais ont permis de démontrer qu'une intervention médicamenteuse hypolipémiante permettait d'abaisser l'incidence des événements coronariens chez des sujets hypercholestérolémiques.
Mais plusieurs points doivent être soulignés.

Le problème de la mortalité totale fut le plus débattu. En effet jusqu'à l'essai WOSCOPS, les essais de prévention primaire n'avaient pas démontré d'efficacité sur cet objectif.

Trois éléments peuvent être avancés à ce sujet.

  1. Dans l'essai OMS, la surmortalité significative de cause non cardio-vasculaire et toutes causes confondues paraît associée à la prise de clofibrate. Une telle surmortalité n'est pas retrouvée dans les autres essais même si a été discutée (dans la LRC-CPPT et la HHS) une tendance à une surmortalité inexpliquée par mort violente.
  2. La réduction de la mortalité totale n'était pas l'objectif de ces études, leur taille étant pour cela trop limitée. En effet, la mortalité totale du groupe placebo dans ces études était relativement faible (tableau II) et variant fortement entre les différents essais (2 à 4%).
  3. Cependant dans l'essai WOSCOPS (avec une intervention hypocholestérolémiante beaucoup plus marquée) est notée une réduction de la mortalité totale due à une plus forte réduction des évènements coronariens et à l'absence de surmortalité cardio-vasculaire.

Les médications utilisées dans ces quatre essais ont des mécanismes d'action et un impact sur les paramètres lipidiques sensiblement différents.
Les statines et les résines sont essentiellement des agents hypocholestérolémiants tandis que les fibrates utilisés dans ces études avaient une efficacité hypotriglycéridémiante plus marquée.
Il est possible qu'en fonction de ces profils d'efficacité différents, des patients atteints de divers types de dyslipidémie puissent bénéficier davantage de telle ou telle classe(ainsi le bénéfice du traitement est-il maximal dans un sous-groupe de patients dans la HHS).

Les résultats remarquables de l'étude WOSCOPS ont posé le problème de la transposition de ces résultats à des populations différentes. La population de l'étude présentait un risque cardio-vasculaire absolu assez élevé (tableau II) du fait notamment de l'origine géographique (Écosse), de la proportion de fumeurs (44%) et de patients avec des antécédents vasculaires (16%). Le nombre de sujets à traiter (NST) pour éviter un événement coronarien majeur est donc apparu très raisonnable.
A partir des données épidémiologiques, on peut estimer qu'en France où l'incidence des maladies coronariennes est sensiblement moindre qu'en Écosse, le NST serait multiplié par 2 à 3.

Enfin ces études de prévention primaire n'ont inclu que des hommes d'âge inférieur à 64 ans. Les données disponibles chez les femmes et les sujets âgés de plus de 65 ans sont beaucoup trop limitées pour situer clairement la place de la prévention primaire dans ces populations.

TABLEAU III. Caractéristiques des quatre principaux essais de prévention primaire par médicaments hypolipidémiants
Essai Année de publication Médicament testé Durée d'essai (ans) Nombre de patients inclus Age des patients Cholestérolémie initiale (mmol/l)
OMS (WHO) 1978 Clofibrate 5 10 627 30-59 6,47
LRC-CPPT 1984 Colestyramine 7 3 806 35-59 7,25
HHS 1987 Gemfibrozil 5 4 081 40-55 7,01
WOSCOPS 1995 Pravastatine 5 6 595 45-64 7,06

TABLEAU IV. Variations relatives (traitement vs placebo) des paramètres lipidiques et incidences comparées des principaux événements au cours des quatre principaux essais de prévention primaire par médicaments hypolipémiants.
  Modifications lipidiques (%) Traitement vs placebo Incidence des événements (Traitement/Placebo)
Chol. total Trigly-
cérides
LDL-c HDL-c IDM + mort. coron. Mort. non coron. Mort. totale
OMS (WHO) - 9 - 21 - - 167/208* 85/52* 124/86*
LRC-CPPT - 9 + 5 - 13 + 3 155/187* 36/27 68/71
HHS - 9 - 35 - 11 + 9 56/84* 31/23 45/42
WOSCOPS - 20 - 12 - 26 + 5 174/248* 56/62 106/135*
* p<=0,05
LRC-CPPT: Lipid Research Clinics-Coronary Primary Prevention Trial
HHS : Helsinki Heart Study
WOSCOPS : West of Scotland Coronary Prevention Study
WHO : World Health Organization

TABLEAU V. Caractéristiques et résultats des essais de prévention secondaire ayant utilisé le clofibrate et l'acide nicotinique
  Médicament utilisé Durée
(ans)
Nb patients
TT/Pbo
diminution du CT
(%)
Evénements coronariens (%) ¶ Mortalité non CV (%) ¶ Mortalité totale (%) ¶
Newcastle Clofibrate 5 244/253 - 10 25/32 * ND ND
Edinburgh Clofibrate 6 350/367 - 14 15/20 ND 12/12
Coronary Clofibrate 5 1 103/2 709 - 6 28/30 2,6/1,9 25/25
Odds-ratio IC 95 %         0.78 *
(0.70-0.86)
1,30
(0,93-1,83)
0,91
(0,82-1,02)
* p< 0,05
Odds-ratio et IC 95 % dans la méta-analyse de Rossouw qui incluait également 2 essais d'intervention diététique (Oslo et MRC) de taille modeste
Diminution du CT observée dans le groupe traité par rapport au groupe placebo
¶=taux d'événements comparés Traitement / Placebo
CT=Cholestérol total
TT : Groupe traité
Pbo : Groupe placebo
CV : cardio-vasculaire

SommaireÉTUDES DE PREVENTION SECONDAIRE

Levine GN, Keaney JF, Vita JA. Cholesterol reduction in cardiovascular disease. N Engl J Med l995; 332:512-2V

Les deux grands essais ayant évalué l'intervention d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en prévention secondaire ont été publiés en 1994 (4 S : Scandinavian Simvastatine Survival Study) et 1996 (CARE : Cholesterol And Recurrent Events).
Ces deux essais ont inclu chacun plus de 4000 patients âgés de moins de 70 ans (4 S) ou 75 ans (CARE) avec une petite proportion de femmes (tableau VI).

Sommaire4 S : Scandinavian Simvastatine Survival Study

Rossouw JE, Lewis B, Rifkind BM. The value of lowering cholesterol after myocardial infarction N Engl J Med 1990; 323: 1112-9.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cho-lesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4 S) Lancet 1994; 344: 1383-9.

Dans l'essai 4 S, la cholestérolémie initiale était comprise entre 5,5 et 8 mmol/l (2,12-3,09 g/l) et l'objectif de traitement était de l'abaisser entre 3 et 5,5 mmol/l avec une posologie de simvastatine de 20 à 40 mg/jour.

En cours d'étude, la baisse moyenne pour le cholestérol total et LDL fut de 25 et 35% par comparaison au groupe placebo.
L'objectif primaire était l'étude de la mortalité totale et l'essai a démontré une réduction significative de 30% dans le groupe traité (182 patients contre 256).
La mortalité coronarienne fut réduite de 42% (111 contre 189) et il n'y eut pas de différence sur la mortalité de cause non cardio-vasculaire (46 contre 49).
Les événements coronariens majeurs furent diminués de 34% (tableau VII). Le nombre de gestes de revascularisation coronarienne fut également réduit de 37%.
Le bénéfice est apparu significatif dans les deux sexes chez les patients âgés de moins de 60 ans (- 39%) ou de plus de 60 ans (- 2%) et quels que soient les facteurs de risque.

SommaireCARE : Cholesterol And Recurrent Events

Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med l996; 335:1001-9.

L'essai CARE n'a enrôlé que des patients ayant initialement un cholestérol total <6,2 mmol/l=2,4 g/l (5,4 en moyenne) et un LDL-cholestéro <4,5 mmol/l=1,74 g/l (3,6 en moyenne).

Sous pravastatine 40 mg/jour, la réduction moyenne du cholestérol total et LDL en cours d'étude fut respectivement de 20 et 28%.
L'objectif primaire était l'étude de la combinaison des décès coronariens et des infarctus non fatals.
ll fut réduit significativement de 24% sous pravastatine (212 contre 274). La mortalité coronarienne (plus faible que dans l'essai 4 S) fut réduite de 20% (NS).
On note une tendance non significative à la baisse de la mortalité totale (- 9%).
Dans les analyses de sous-groupes, le bénéfice est observé dans les deux sexes, dans tous les groupes d'âge, chez les patients avec fonction ventriculaire gauche altérée ou non (FEVG < 40% ou ³40%).
En revanche, la réduction du risque est influencée par le niveau initial du LDL-c et s'annule pour les patients avec LDL-c initial < 3,2 mmol/l (1,25 g/l). Il est moindre chez les sujets hypertriglycéridémiques (2,2-4 mmol/l).

Ces essais démontrent clairement que l'intervention hypolipémiante réduit significativement l'incidence des événements coronariens en prévention secondaire, ainsi que la mortalité totale dans l'essai 4 S. L'essai CARE montre que ce bénéfice s'étend à des patients " normo-cholestérolémiques " (du moins ceux dont le LDL initial est supérieur à 3,2 mmol/l).

TABLEAU VI. Essais de prévention secondaire utilisant des statines.
Caractéristiques, paramètres lipidiques et évolution sous traitement.
  Traitement Age
(ans)
% femmes Paramètres lipidiques initiaux î CT
(%)
î LDL-C
(%)
CT LDL-C TG
4 S
(n=4444)
Simvastatine
20 à 40 mg/j
35-70 19 6,75 4,87 1,50 - 25 - 35
CARE
(n=4159)
Pravastatine
40 mg/j
21-75 14 5,43 3,61 1,55 - 20 - 28
CT : cholestérol total, LDL-C : LDL-cholestérol, TG : triglycérides
Paramètres lipidiques exprimés en mmol/l
î : réduction observée dans le groupe traité par rapport au groupe placebo

TABLEAU VII. Essais de prévention secondaire utilisant des statines.
Principaux évènements et leur réduction sous traitement.
  Evènements coronariens Mortalité coronarienne Mortalité totale Mortalité non cardiovasaculaire
  TT Pbo î TT Pbo î TT Pbo î TT Pbo
4 S 431 622 - 34 * 111 189 - 42 * 182 256 - 30 * 46 49
CARE 212 274 - 24 * 96 119 - 20 180 196 - 9 68 64
*: p< 0,05
TT : Groupe traité
Pbo : Groupe placebo
î : réduction du risque sous traitement
4 S : Scandinavian Simvastatin Survival Study
CARE : Cholesterol And Recurrrent Events

ETUDES DE RÉGRESSION DE L'ATHÉROSCLÉROSE

 

SommaireINTÉRET ET MÉTHOLOGIE DES ÉTUDES

Des cas anecdotiques ou des séries non contrôlées avaient déjà signalé que dans un certain nombre de cas les lésions coronariennes pouvaient régresser. Mais les biais et les critiques méthodologiques étaient nombreux.
Dans les années 1980 et 1990, ont été publiés près d'une vingtaine d'essais prospectifs randomisés et contrôlés contre placebo évaluant l'efficacité d'une intervention hypolipidémiante vis-à-vis de l'évolution de l 'athérosclérose coronarienne.
Ces études ont une durée plus courte (2 à 3 ans le plus souvent) et surtout nécessitent un nombre plus faible de patients (tableau VIII) que les études de cohortes dont les objectifs sont les événements cliniques.
Or la progression des lésions coronariennes possède une signification pronostique importante, les événements coronariens majeurs survenant préférentiellement chez les sujets dont les lésions coronariennes progressent au cours du temps.

Dans ce chapitre, nous nous limiterons aux études ayant utilisé une thérapeutique médicamenteuse, les interventions purement hygiéno-diététiques étant traitées dans un autre chapitre (voir Cas Cliniques). Dans toutes ces études, une évaluation angio-coronarographique est réalisée initialement puis répétée à la fin de l'étude dans les mêmes conditions. Les deux examens sont analysés en même temps, sans que les personnes qui les analysent soient informées de l'ordre de ces examens ni bien sûr du groupe auquel appartient le patient. Les précautions méthodologiques sont essentielles dans la mesure où l'angiographie coronaire ne permet d'apprécier l'athérosclérose que de façon indirecte. Le diamètre coronarien est également influencé par le tonus vasomoteur et l'éventuelle présence de thrombus.

Les premières études faisaient appel à une lecture visuelle par un panel établissant un score global. Les études publiées à partir de 1990 ont évalué les lésions coronaires de façon quantitative automatisée. Les principaux paramètres mesurés sont l'évolution du diamètre de la sténose et du diamètre minimal de la lumière. Ces données sont très généralement concordantes. De façon plus grossière, dans ces études, les patients sont également classés en « progressants », « régressants » et « stables »' selon que les lésions coronariennes aient globalement progressé, régressé, ou soient restées stables. Naturellement, les évènements cliniques cardio-vasculaires ont été enregistrées mais ils ne constituaient pas dans ces études l'objectif primaire (sauf dans l'étude Program On the Surgical Control of the Hyperlipidemias ou POSCH qui n'était pas vétitablement une étude de régression mais a néanmoins comporté un suivi angiographique).

TABLEAU VIII. Principaux essais randomisés de régression de l'athérosclérose coronaire par traitement hypolipémiant.
Caractéristiques méthodologiques.
  Année Nb sujets % femmes Age (ans) Durée d'étude (ans) Traitement (groupe intevention) Lecture coronaro. Valeurs basales LDL-C (mmol/l) Valeurs basales HDL-C (mmol/l)
NHLBI 1984 143 19 < 55 5 CT 24 g/j V 6,1 1,0
POSCH (10a) 1990 838 10 < 64 5-10 CCI V 4,6 1,0
STARS* 1992 90 0 < 66 3 CT 16 g/j V + Q 5,0 1,2
HARP 1994 79 10 < 76 2,5 P 40 ± N ± CT ± G Q 3,6 1,1
MAAS 1994 381 12 < 70 4 S 20 mg/j Q 4,4 1,1
PLAC I 1994 408 23 < 75 3 P 40 mg/j Q 4,2 1,1
REGRESS 1995 885 0 < 70 2 P 40 mg/j Q 4,3 0,9
BECAIT 1996 92 0 < 45 5 B 600 mg/j   4,6 0,9
CT : colestyramine, CCI : court-circuit iléal, P : pravastatine, G : gemfibrozil, B : bézafibrate, S : simvastatine
V : lecture visuelle, Q : lecture quantitative automatisée
* L'étude STARS comprenait également un groupe diététique non considéré ici

TABLEAU IX. Principaux essais randomisés de régression de l'athérosclérose coronaire par traitement hypolipémiant..
Variations lipidiques, angiographiques et nombre d'évènements cardiaques.
  DLDL-C (%) DHDL-C (%) Progression (%) Régression (%) Evènements
T/C T/C T/C T/C T/C
NHLBI - 26/- 5 + 8/+ 2 32/49* 7/ 7 8/ 12
POSCH (10a) - 42/- 6 + 3/- 5 55/85* 16/ 4* 81/125*
SCOR - 39/- 9 + 25/+ 1 20/41* 32/12* 0/ 1
STARS* - 36/- 2 - 4/- 1 12/46* 33/ 4* 1/ 10*
HARP - 35/+ 2 + 15/ 0 33/36 13/18  
MAAS - 31/+ 1 + 7/- 3 41/54* 33/20* 15/ 12
PLAC I - 28/+ 1 + 7/+ 2 26/38* 14/14 55/ 81
REGRESS - 25/+ 2 + 9/ 0 54/54 15/ 6* 54/ 86*
BECAIT - 3/- 2 + 9/- 1 31/33* 21/13* 3/ 11*
* : Différence significative (p<0,05) entre groupes T et C
T=Groupe traité, C=Groupe contrôle
Evènements cardiaques : mort coronarienne, infarctus du myocarde, angor instable, angioplastie ou pontage coronarien non prévus

RÉSULTATS DES PRINCIPALES ÉTUDES

Les caractéristiques méthodologiques et les principaux résultats concernant les paramètres lipidiques, l'évolution angiographique et le nombre d'événements cliniques cardiaques sont résumés dans les tableaux VIII et IX.

SommaireL'essai du NHLBI (1984)

Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, et al. Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts. JAMA 1987; 257 : 3233-40.

Le National Heart Lung and Blood Institut a inclus 143 patients (dont 19% de femmes) de moins de 55 ans, randomisés entre un traitement par résine (colestyramine 24 g/jour) et un placebo.

Au bout de 5 ans, la baisse du LDL-cholestérol était de 26% dans le groupe traité et 5% dans le groupe contrôle.
Les proportions de patients ayant une progression de leurs lésions étaient de 32% dans le groupe traité et 49% dans le groupe contrôle (p=0,03).

SommaireProgram on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH)

Il s'agit là d'une intervention chirurgicale de dérivation iléale court-circuitant tes 2 derniers mètres ou le dernier tiers de l'intestin grèle, induisant ainsi une baisse de la cholestérolémie. L'essai Program a duré 10 ans avec des coronarographies à 3,5 et 7 ou 10 ans, et a inclus 838 patients.

Dans le groupe traité, la baisse du LDL-c a été de 42% contre 6%.
L'objectif primaire était une réduction de la mortalité totale qui ne fut pas démontrée (49 contre 62) et la réduction de la mortalité coronarienne n'était pas non plus significative (32 contre 44).
Toutefois, la mortalité totale était significativement améliorée dans le sous-groupe des patients présentant une fraction d'éjection VG ³ 50% (24 décès contre 39).
L'objectif combiné - mort coronarienne et infarctus non fatal - fut abaissé de 35% dans le groupe intervention (82 cas contre 125; p < 0,01).
La nécessité d'un pontage coronarien fut également réduite dans le groupe traité (52 cas contre 137).
La progression des lésions coronariennes fut aussi significativement ralentie (à 10 ans progression chez 55% des patients contre 85%).

SommaireSt Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS)

St Thomas a comparé 3 groupes de sujets: un groupe contrôle (T), un groupe uniquement traité par des conseils diététiques stricts (D), et un groupe associant les conseils diététiques et la colestyramine (D + R).

Par comparaison aux groupes T et D, le groupe D + R eut une baisse beaucoup plus marquée du LDL-c (- 36% contre - 2 et - 16% respectivement).
De même, l'évolution angiographique fut plus favorable dans le groupe D + R : - 0,1 mm contre + 0,2 mm dans le groupe T (p=0,01).

SommaireHarvard Atherosclerosis Regression Study (HARP)

Sa particularité principale était d'inclure des patients avec un bilan lipidique peu perturbé cholestérol total initial entre 4,7 et 6,5 mmol/l (1,8 à 2,5 g/l). Ainsi le LDL-c basal dans cette étude est-il le plus bas des études angio-graphiques citées (3,6 mmol/l en moyennc). L'intervention associait à la pravastatine 40 mg/jour de façon variable de l'acide nicotinique, la colestyramine ou le gemfibrozil.

La baisse du LDL-c fut importante (- 35% dans le groupe traité contre + 2% dans le groupe contrôle) et la hausse du HDL-c également (+ 15% contre 0%).
Malgré ces variations lipidiques notables, il ne fut pas démontré de différence significative de l'évolution angiographique.
Ce résultat pose donc la question de l'intérêt d'une intervention hypocholestérolémiante agressive chez des patients avec un LDL-c initial normal ou très peu élevé.

SommaireMulticenter Anti-Atheroma Study (MAAS)

Le traitement était une monothérapie par simvastatine 20 mg/jour avec pour effet lipidique d'abaisser le LDL-c de 31 % et d'augmenter le HDL-c de 7%.
Il y eut un effet favorable sur le diamètre moyen et minimal: respectivement + 0,06 et + 0,08 mm dans le groupe traité contre - 0,08 et -0,13 mm dans le groupe contrôle (p < 0,01).

SommairePravastatin, Lipids and Atherosclerosis (PLAC I et II) et Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS)

Crouse JR, et al. Pravastatin, lipids and atherosclerosis in carotid arteries (PLAC-II). Am J Cardiol l995; 75:455-9.

Jukewa JW, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately evaluated serum cholesterol levels. Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995; 91: 2528-40.

Ils ont utilisé tous deux une monothérapie par pravastatine 40 mg/jour et ont enrôlé un nombre important de sujets, respectivement 408 et 885.

La baisse du LDL-c fut similaire (- 28 et - 25% sous traitement) de même que la hausse du HDL-c (+ 7 et + 9%).
Dans l'essai PLAC I, la progression du diamètre minimal fut réduit de 40% par le traitement, particulièrement au niveau des sténoses <50% initialement.
La différence concernant le diamètre moyen et le pourcentage de sténose n'atteignait pas la significativité.
Dans l'essai REGRESS, tous les paramètres angiographiques ont évolué plus favorablement dans le groupe traité. Ainsi, le diamètre moyen a diminué de 0,1 mm dans le groupe placebo contre 0,06 mm dans le groupe traité (p=0,02).
Une analyse regroupant ces 2 essais ainsi que l'essai PLAC II et l'essai KAPS a été publiée. En effet, tous ces essais utilisaient 40 mg de pravastatine dans le groupe traité. Les essais PLAC II et KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study) évaluaient la progression de l'athérosclérose par échographie au niveau carotidien (PLAC II) et carotidien + fémoral (KAPS).
Les paramètres lipidiques dans ces 4 études étaient similaires sous traitement. L'analyse a porté ainsi sur 1891 patients présentant une élévation légère à modérée des paramètres lipidiques (LDL-c 4,2 à 4,9 mmol/l initialement).
Il est ainsi démontré une forte réduction de l'incidence des nouveaux infarctus fatals ou non fatals (- 62%; p=0,001).
La réduction de la mortalité totale (- 46%) n'atteignait pas la significativité.
La réduction des accidents vasculaires cérébraux (- 62%) était à la limite de la significativité.

SommaireBezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT)

Ericsson CG Hamsten A, Nilsson J, et al. Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet 1996; 347 : 849-53.

Il s'agit du seul essai important avec analyse angiographique automatisée ayant utilisé un fibrate en monothérapie (bézafibrate 600 mg/jour). Les 92 patients masculins inclus avaient tous un antécédent d'infarctus survenu avant l'âge de 45 ans.

L'évolution des paramètres lipidiques est dans cette étude très différente des précédentes.
Le LDL-c ne s'est pas abaissé de façon significative dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle (- 2%).
En revanche, la baisse des triglycérides a été importante (- 31 %) et la hausse du HDL-c a atteint + 9%.
Il faut également ajouter une baisse de la concentration de fibrinogène de - 12% en faveur du groupe traité. Malgré ce profil d'efficacité très différent, le diamètre minimal moyen a moins progressé dans le groupe traité (objectif principal).
De plus, il a été observé dans cet essai une réduction significative de la survenue des événements cardiaques (3 contre 11).
Cet essai permet donc d'envisager d'autres voies thérapeutiques que la seule baisse du LDL-c pour obtenir une évolution angiographique plus favorable. Ce point sera rediscuté plus loin.