SommaireENJEUX DES ETUDES DE PREVENTION PRIMAIRE ET SECONDAIRE |
Les essais de prévention par les médicaments hypolipidémiants ont eu pour objectif de répondre à une question simple : la baisse du cholestérol total et du ldl-cholestérol s'accompagne-t-elle d'une réduction des évènements coronariens ? Naturellement l'évaluation des résultats doit aussi prendre en considération les possibles effets indésirables liés au traitement. Le poids de ceux-ci est d'autant plus fort dans la balance finale que l'incidence des événements cardio-vasculaires dans la population d'étude est faible. Donc davantage dans les études de prévention primaire que dans celles de prévention secondaire et particulièrement dans les populations à faible risque cardiovasculaire absolu. Les tableaux I et II montrent que le risque d'événements coronariens est 4 à 10 fois plus important en prévention secondaire qu'en prévention primaire. De même la mortalité totale est 3 à 6 fois plus importante en prévention secondaire (tableau II). Pour ces raisons, il est logique de séparer les études de prévention primaire et secondaire même si cela peut paraître quelque peu artificiel. En effet, des sujets inclus dans des études de prévention primaire ont parfois une atteinte athéromateuse silencieuse, notamment coronarienne. L'incidence des événements cardio-vasculaires au cours du suivi est donc assez variable dans les études de prévention primaire en fonction des caractéristiques initiales de la population d'étude. |
TABLEAU I. Taux de décès coronariens pour 1 000 personnes/année selon le niveau de LDL-cholestérol et la présence ou l'absence de maladie cardio-vasculaire (MCV) initialement (Etude de prévalence des Lipid Research Clinics) | ||
LDL-c (mmol/l) |
MCV
- (Prévention I) |
MCV
+ (Prévention II) |
< 3,4 | 0.77 | 1.64 |
3,4 - 4,1 | 0.56 | 4.46 |
>=4,1 | 1.94 | 19.15 |
(Pekkanen et al., N Engl J Med, 1990 : 1700-7) |
TABLEAU II. Comparaison des taux de mortalité et d'évènements coronariens majeurs dans deux essais de prévention primaire (HHS et WOSCOPS) et un essai de prévention secondaire (4 S) | |||||
Mortalité
totale Groupe placebo |
Décès
coronarien + IDM Groupe placebo |
RR ae | RA î | NST | |
HHS (5 ans) | 2,1 % | 4,1 % | 34 % | 1,4 % | 71 |
WOSCOPS (5 ans) | 4,1 % | 7,9 % | 31 % | 2,4 % | 42 |
4 S (5 ans) | 11,5 % | 31 % | 33 % | 10,2 % | 10 |
IDM=infarctus
du myocarde RR=risque relatif RA=risque absolu NST=nombre de sujets à traiter pour éviter 1 évènement coronarien majeur (mortel ou non), en 5 ans HHS=Helsinki Heart Study WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study 4 S=Scandinavian Simvastatin Survical Study |
Sommaire ESSAIS DE PREVENTION PRIMAIRE Committee of Principal Investigators. A cooperative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Br Heart J 1978; 40:1069-18. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? Br Med J 1994; 308 : 367-73. |
Les caractéristiques et résultats des quatre principaux essais de prévention primaire ayant évalué l'efficacité de médications hypolipémiantes sont résumés dans les tableaux III et IV. Il s'agit de quatre essais randomisés en double aveugle, contrôlés contre placebo. |
Il fut débuté en 1965 et a permis de
comparer deux groupes d'environ 5000 sujets (30 à 59 ans),
randomisés entre un traitement par clofibrate
(1,6 g/jour) et placebo. Par rapport au placebo, le clofibrate baissa le
cholestérol total de 9% et les triglycérides de 21 %. |
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SommaireLipid Research CIinics-Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) Lipid Research Clinics Program. The lipid research clinics coronary primary prevention trial results: I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251 : 351-64. |
Cet essai publié en 1984 a comparé
deux groupes d'environ 1900 hommes (35 à 59 ans), randomisés
entre un placebo et une résine, la colestyramine
(24 g/jour ou moins selon la tolérance). Dans le groupe colestyramine, le cholestérol
total et le LDL-cholestérol se sont abaissés de 9 et 13%
respectivement tandis que les triglycérides s'élevaient
légèrement (+ 5%) de même que le HDL-cholestérol
(+ 3%). |
Sommaire Helsinki Heart Study (HHS) Brick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia: safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med l987 ; 317:1237-45. |
Publié en 1987, cet essai a comparé
deux groupes d'environ 2000 hommes (40 à 55 ans), randomisés
entre placebo et gemfibrozil (1 200 mg/jour). Comme dans les études précédentes
la baisse de la cholestérolémie totale et LDL fut modérée
(- 9 et -11 %) avec une baisse beaucoup plus marquée des
triglycérides (- 35%) et une hausse du HDL-cholestérol
(+ 9%). |
Sommaire West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et coll. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333:1301-7. |
Publie en 1995, cet essai est le seul a ce jour
ayant utilisé une statine (pravastatine 40 mg
contre placebo). La baisse de la cholestérolémie
totale et LDL fut plus importante (- 20 et - 26%) que dans les autres
essais de prévention primaire. |
Ces essais ont permis de démontrer qu'une
intervention médicamenteuse hypolipémiante permettait
d'abaisser l'incidence des événements coronariens chez
des sujets hypercholestérolémiques. Le problème de la mortalité totale fut le plus débattu. En effet jusqu'à l'essai WOSCOPS, les essais de prévention primaire n'avaient pas démontré d'efficacité sur cet objectif. Trois éléments peuvent être avancés à ce sujet.
Les médications utilisées dans ces
quatre essais ont des mécanismes d'action et un impact sur les
paramètres lipidiques sensiblement différents. Les résultats remarquables de l'étude
WOSCOPS ont posé le problème de la transposition de ces
résultats à des populations différentes. La
population de l'étude présentait un risque
cardio-vasculaire absolu assez élevé (tableau II)
du fait notamment de l'origine géographique (Écosse), de
la proportion de fumeurs (44%) et de patients avec des antécédents
vasculaires (16%). Le nombre de sujets à traiter (NST) pour éviter
un événement coronarien majeur est donc apparu très
raisonnable. Enfin ces études de prévention primaire n'ont inclu que des hommes d'âge inférieur à 64 ans. Les données disponibles chez les femmes et les sujets âgés de plus de 65 ans sont beaucoup trop limitées pour situer clairement la place de la prévention primaire dans ces populations. |
TABLEAU III. Caractéristiques des quatre principaux essais de prévention primaire par médicaments hypolipidémiants | ||||||
Essai | Année de publication | Médicament testé | Durée d'essai (ans) | Nombre de patients inclus | Age des patients | Cholestérolémie initiale (mmol/l) |
OMS (WHO) | 1978 | Clofibrate | 5 | 10 627 | 30-59 | 6,47 |
LRC-CPPT | 1984 | Colestyramine | 7 | 3 806 | 35-59 | 7,25 |
HHS | 1987 | Gemfibrozil | 5 | 4 081 | 40-55 | 7,01 |
WOSCOPS | 1995 | Pravastatine | 5 | 6 595 | 45-64 | 7,06 |
TABLEAU IV. Variations relatives (traitement vs placebo) des paramètres lipidiques et incidences comparées des principaux événements au cours des quatre principaux essais de prévention primaire par médicaments hypolipémiants. | |||||||
Modifications lipidiques (%) | Traitement vs placebo | Incidence des événements (Traitement/Placebo) | |||||
Chol. total | Trigly- cérides |
LDL-c | HDL-c | IDM + mort. coron. | Mort. non coron. | Mort. totale | |
OMS (WHO) | - 9 | - 21 | - | - | 167/208* | 85/52* | 124/86* |
LRC-CPPT | - 9 | + 5 | - 13 | + 3 | 155/187* | 36/27 | 68/71 |
HHS | - 9 | - 35 | - 11 | + 9 | 56/84* | 31/23 | 45/42 |
WOSCOPS | - 20 | - 12 | - 26 | + 5 | 174/248* | 56/62 | 106/135* |
*
p<=0,05 LRC-CPPT: Lipid Research Clinics-Coronary Primary Prevention Trial HHS : Helsinki Heart Study WOSCOPS : West of Scotland Coronary Prevention Study WHO : World Health Organization |
TABLEAU V. Caractéristiques et résultats des essais de prévention secondaire ayant utilisé le clofibrate et l'acide nicotinique | |||||||
Médicament utilisé | Durée (ans) |
Nb
patients TT/Pbo |
diminution
du CT (%) |
Evénements coronariens (%) ¶ | Mortalité non CV (%) ¶ | Mortalité totale (%) ¶ | |
Newcastle | Clofibrate | 5 | 244/253 | - 10 | 25/32 * | ND | ND |
Edinburgh | Clofibrate | 6 | 350/367 | - 14 | 15/20 | ND | 12/12 |
Coronary | Clofibrate | 5 | 1 103/2 709 | - 6 | 28/30 | 2,6/1,9 | 25/25 |
Odds-ratio IC 95 % | 0.78
* (0.70-0.86) |
1,30 (0,93-1,83) |
0,91 (0,82-1,02) |
||||
*
p< 0,05 Odds-ratio et IC 95 % dans la méta-analyse de Rossouw qui incluait également 2 essais d'intervention diététique (Oslo et MRC) de taille modeste Diminution du CT observée dans le groupe traité par rapport au groupe placebo ¶=taux d'événements comparés Traitement / Placebo CT=Cholestérol total TT : Groupe traité Pbo : Groupe placebo CV : cardio-vasculaire |
SommaireÉTUDES DE PREVENTION SECONDAIRE Levine GN, Keaney JF, Vita JA. Cholesterol reduction in cardiovascular disease. N Engl J Med l995; 332:512-2V |
Les deux grands essais ayant évalué
l'intervention d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en prévention
secondaire ont été publiés en 1994 (4 S :
Scandinavian Simvastatine Survival Study) et 1996 (CARE :
Cholesterol And Recurrent Events). |
Sommaire4 S : Scandinavian Simvastatine Survival Study Rossouw JE, Lewis B, Rifkind BM. The value of lowering cholesterol after myocardial infarction N Engl J Med 1990; 323: 1112-9. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cho-lesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4 S) Lancet 1994; 344: 1383-9. |
Dans l'essai 4 S, la cholestérolémie initiale était comprise entre 5,5 et 8 mmol/l (2,12-3,09 g/l) et l'objectif de traitement était de l'abaisser entre 3 et 5,5 mmol/l avec une posologie de simvastatine de 20 à 40 mg/jour. En cours d'étude, la baisse moyenne pour le
cholestérol total et LDL fut de 25 et 35% par comparaison au
groupe placebo. |
SommaireCARE : Cholesterol And Recurrent Events Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med l996; 335:1001-9. |
L'essai CARE n'a enrôlé que des patients ayant initialement un cholestérol total <6,2 mmol/l=2,4 g/l (5,4 en moyenne) et un LDL-cholestéro <4,5 mmol/l=1,74 g/l (3,6 en moyenne). Sous pravastatine 40 mg/jour, la réduction
moyenne du cholestérol total et LDL en cours d'étude fut
respectivement de 20 et 28%. Ces essais démontrent clairement que l'intervention hypolipémiante réduit significativement l'incidence des événements coronariens en prévention secondaire, ainsi que la mortalité totale dans l'essai 4 S. L'essai CARE montre que ce bénéfice s'étend à des patients " normo-cholestérolémiques " (du moins ceux dont le LDL initial est supérieur à 3,2 mmol/l). |
TABLEAU
VI. Essais de prévention secondaire utilisant des statines. Caractéristiques, paramètres lipidiques et évolution sous traitement. |
||||||||
Traitement | Age (ans) |
% femmes | Paramètres lipidiques initiaux | î
CT (%) |
î
LDL-C (%) |
|||
CT | LDL-C | TG | ||||||
4
S (n=4444) |
Simvastatine 20 à 40 mg/j |
35-70 | 19 | 6,75 | 4,87 | 1,50 | - 25 | - 35 |
CARE (n=4159) |
Pravastatine 40 mg/j |
21-75 | 14 | 5,43 | 3,61 | 1,55 | - 20 | - 28 |
CT
: cholestérol total, LDL-C : LDL-cholestérol, TG : triglycérides Paramètres lipidiques exprimés en mmol/l î : réduction observée dans le groupe traité par rapport au groupe placebo |
TABLEAU
VII. Essais de prévention secondaire utilisant des statines. Principaux évènements et leur réduction sous traitement. |
|||||||||||
Evènements coronariens | Mortalité coronarienne | Mortalité totale | Mortalité non cardiovasaculaire | ||||||||
TT | Pbo | î | TT | Pbo | î | TT | Pbo | î | TT | Pbo | |
4 S | 431 | 622 | - 34 * | 111 | 189 | - 42 * | 182 | 256 | - 30 * | 46 | 49 |
CARE | 212 | 274 | - 24 * | 96 | 119 | - 20 | 180 | 196 | - 9 | 68 | 64 |
*:
p< 0,05 TT : Groupe traité Pbo : Groupe placebo î : réduction du risque sous traitement 4 S : Scandinavian Simvastatin Survival Study CARE : Cholesterol And Recurrrent Events |
Des cas anecdotiques ou des séries non contrôlées
avaient déjà signalé que dans un certain nombre
de cas les lésions coronariennes pouvaient régresser.
Mais les biais et les critiques méthodologiques étaient
nombreux. Dans ce chapitre, nous nous limiterons aux études ayant utilisé une thérapeutique médicamenteuse, les interventions purement hygiéno-diététiques étant traitées dans un autre chapitre (voir Cas Cliniques). Dans toutes ces études, une évaluation angio-coronarographique est réalisée initialement puis répétée à la fin de l'étude dans les mêmes conditions. Les deux examens sont analysés en même temps, sans que les personnes qui les analysent soient informées de l'ordre de ces examens ni bien sûr du groupe auquel appartient le patient. Les précautions méthodologiques sont essentielles dans la mesure où l'angiographie coronaire ne permet d'apprécier l'athérosclérose que de façon indirecte. Le diamètre coronarien est également influencé par le tonus vasomoteur et l'éventuelle présence de thrombus. Les premières études faisaient appel à une lecture visuelle par un panel établissant un score global. Les études publiées à partir de 1990 ont évalué les lésions coronaires de façon quantitative automatisée. Les principaux paramètres mesurés sont l'évolution du diamètre de la sténose et du diamètre minimal de la lumière. Ces données sont très généralement concordantes. De façon plus grossière, dans ces études, les patients sont également classés en « progressants », « régressants » et « stables »' selon que les lésions coronariennes aient globalement progressé, régressé, ou soient restées stables. Naturellement, les évènements cliniques cardio-vasculaires ont été enregistrées mais ils ne constituaient pas dans ces études l'objectif primaire (sauf dans l'étude Program On the Surgical Control of the Hyperlipidemias ou POSCH qui n'était pas vétitablement une étude de régression mais a néanmoins comporté un suivi angiographique). |
TABLEAU
VIII. Principaux essais randomisés de régression de
l'athérosclérose coronaire par traitement hypolipémiant. Caractéristiques méthodologiques. |
|||||||||
Année | Nb sujets | % femmes | Age (ans) | Durée d'étude (ans) | Traitement (groupe intevention) | Lecture coronaro. | Valeurs basales LDL-C (mmol/l) | Valeurs basales HDL-C (mmol/l) | |
NHLBI | 1984 | 143 | 19 | < 55 | 5 | CT 24 g/j | V | 6,1 | 1,0 |
POSCH (10a) | 1990 | 838 | 10 | < 64 | 5-10 | CCI | V | 4,6 | 1,0 |
STARS* | 1992 | 90 | 0 | < 66 | 3 | CT 16 g/j | V + Q | 5,0 | 1,2 |
HARP | 1994 | 79 | 10 | < 76 | 2,5 | P 40 ± N ± CT ± G | Q | 3,6 | 1,1 |
MAAS | 1994 | 381 | 12 | < 70 | 4 | S 20 mg/j | Q | 4,4 | 1,1 |
PLAC I | 1994 | 408 | 23 | < 75 | 3 | P 40 mg/j | Q | 4,2 | 1,1 |
REGRESS | 1995 | 885 | 0 | < 70 | 2 | P 40 mg/j | Q | 4,3 | 0,9 |
BECAIT | 1996 | 92 | 0 | < 45 | 5 | B 600 mg/j | 4,6 | 0,9 | |
CT
: colestyramine, CCI : court-circuit iléal, P : pravastatine, G :
gemfibrozil, B : bézafibrate, S : simvastatine V : lecture visuelle, Q : lecture quantitative automatisée * L'étude STARS comprenait également un groupe diététique non considéré ici |
TABLEAU
IX. Principaux essais randomisés de régression de
l'athérosclérose coronaire par traitement hypolipémiant.. Variations lipidiques, angiographiques et nombre d'évènements cardiaques. |
|||||
DLDL-C (%) | DHDL-C (%) | Progression (%) | Régression (%) | Evènements | |
T/C | T/C | T/C | T/C | T/C | |
NHLBI | - 26/- 5 | + 8/+ 2 | 32/49* | 7/ 7 | 8/ 12 |
POSCH (10a) | - 42/- 6 | + 3/- 5 | 55/85* | 16/ 4* | 81/125* |
SCOR | - 39/- 9 | + 25/+ 1 | 20/41* | 32/12* | 0/ 1 |
STARS* | - 36/- 2 | - 4/- 1 | 12/46* | 33/ 4* | 1/ 10* |
HARP | - 35/+ 2 | + 15/ 0 | 33/36 | 13/18 | |
MAAS | - 31/+ 1 | + 7/- 3 | 41/54* | 33/20* | 15/ 12 |
PLAC I | - 28/+ 1 | + 7/+ 2 | 26/38* | 14/14 | 55/ 81 |
REGRESS | - 25/+ 2 | + 9/ 0 | 54/54 | 15/ 6* | 54/ 86* |
BECAIT | - 3/- 2 | + 9/- 1 | 31/33* | 21/13* | 3/ 11* |
*
: Différence significative (p<0,05) entre groupes T et C T=Groupe traité, C=Groupe contrôle Evènements cardiaques : mort coronarienne, infarctus du myocarde, angor instable, angioplastie ou pontage coronarien non prévus |
Les caractéristiques méthodologiques et les principaux résultats concernant les paramètres lipidiques, l'évolution angiographique et le nombre d'événements cliniques cardiaques sont résumés dans les tableaux VIII et IX. |
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SommaireL'essai du NHLBI (1984) Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, et al. Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts. JAMA 1987; 257 : 3233-40. |
Le National Heart Lung and Blood Institut a inclus 143 patients (dont 19% de femmes) de moins de 55 ans, randomisés entre un traitement par résine (colestyramine 24 g/jour) et un placebo. Au bout de 5 ans, la baisse du LDL-cholestérol
était de 26% dans le groupe traité et 5% dans le groupe
contrôle. |
SommaireProgram on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH) |
Il s'agit là d'une intervention chirurgicale de dérivation iléale court-circuitant tes 2 derniers mètres ou le dernier tiers de l'intestin grèle, induisant ainsi une baisse de la cholestérolémie. L'essai Program a duré 10 ans avec des coronarographies à 3,5 et 7 ou 10 ans, et a inclus 838 patients. Dans le groupe traité, la baisse du LDL-c a été
de 42% contre 6%. |
St Thomas a comparé 3 groupes de sujets: un groupe contrôle (T), un groupe uniquement traité par des conseils diététiques stricts (D), et un groupe associant les conseils diététiques et la colestyramine (D + R). Par comparaison aux groupes T et D, le groupe D + R
eut une baisse beaucoup plus marquée du LDL-c (- 36% contre - 2
et - 16% respectivement). |
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Sa particularité principale était d'inclure des patients avec un bilan lipidique peu perturbé cholestérol total initial entre 4,7 et 6,5 mmol/l (1,8 à 2,5 g/l). Ainsi le LDL-c basal dans cette étude est-il le plus bas des études angio-graphiques citées (3,6 mmol/l en moyennc). L'intervention associait à la pravastatine 40 mg/jour de façon variable de l'acide nicotinique, la colestyramine ou le gemfibrozil. La baisse du LDL-c fut importante (- 35% dans le
groupe traité contre + 2% dans le groupe contrôle) et la
hausse du HDL-c également (+ 15% contre 0%). |
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Le traitement était une monothérapie
par simvastatine 20 mg/jour avec pour effet lipidique
d'abaisser le LDL-c de 31 % et d'augmenter le HDL-c de 7%. |
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SommairePravastatin, Lipids and Atherosclerosis (PLAC I et II) et Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS) Crouse JR, et al. Pravastatin, lipids and atherosclerosis in carotid arteries (PLAC-II). Am J Cardiol l995; 75:455-9. Jukewa JW, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately evaluated serum cholesterol levels. Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995; 91: 2528-40. |
Ils ont utilisé tous deux une monothérapie par pravastatine 40 mg/jour et ont enrôlé un nombre important de sujets, respectivement 408 et 885. La baisse du LDL-c fut similaire (- 28 et - 25%
sous traitement) de même que la hausse du HDL-c (+ 7 et + 9%). |
SommaireBezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT) Ericsson CG Hamsten A, Nilsson J, et al. Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet 1996; 347 : 849-53. |
Il s'agit du seul essai important avec analyse angiographique automatisée ayant utilisé un fibrate en monothérapie (bézafibrate 600 mg/jour). Les 92 patients masculins inclus avaient tous un antécédent d'infarctus survenu avant l'âge de 45 ans. L'évolution des paramètres lipidiques
est dans cette étude très différente des précédentes. |